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      新型含七元醚環(huán)的脯氨酸衍生物的合成*

      2014-08-30 01:25:35盛釗君杜志云董長治
      合成化學(xué) 2014年5期
      關(guān)鍵詞:吡咯烷構(gòu)象甲酰胺

      盛釗君,杜志云,董長治,張 焜

      (1.廣東工業(yè)大學(xué) 輕工化工學(xué)院 天然產(chǎn)物及綠色化學(xué)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 510006;2.法國巴黎第七大學(xué) ITODYS實(shí)驗(yàn)室,法國 巴黎 75205)

      ·研究論文·

      新型含七元醚環(huán)的脯氨酸衍生物的合成*

      盛釗君1,2,杜志云1,董長治1,2,張 焜1

      (1.廣東工業(yè)大學(xué) 輕工化工學(xué)院 天然產(chǎn)物及綠色化學(xué)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 510006;2.法國巴黎第七大學(xué) ITODYS實(shí)驗(yàn)室,法國 巴黎 75205)

      以L-谷氨酸和苯甲醛為起始原料,經(jīng)7步反應(yīng)合成了重要中間體(2S,5R)-1-芐基-5-(2-羥乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(1),總產(chǎn)率19%;1經(jīng)TBDMSCl保護(hù)羥基后,用10%Pd/C催化氫解去除芐基制得游離胺(2S,5R)-5-(2-二甲基叔丁基硅氧烷基乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(3);3與Boc-β-Cl-ala,在堿性條件下偶合得氯代烴消去產(chǎn)物(2S,5R)-1-[(2-叔丁氧甲酰胺基)丙烯?;鵠-5-(2-二甲基叔丁基硅氧烷基乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(4),或在中性條件下偶合得(2S,5R)-1-[(R)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-氯丙?;鵠-5-(2-二甲基叔丁基硅氧烷基乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(5);4或5經(jīng)四丁基氟化銨去除TBDMS保護(hù)并發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了新型的七元醚環(huán)化合物(4R,7S,9R)-4-甲基-4-叔丁氧甲酰胺基-5-羰基-3-氧雜氮雜卓[1,4]并吡咯[1,2-d]-7-羧基叔丁酯(簡稱6);6于室溫在氯仿中靜置2d~3d自發(fā)轉(zhuǎn)換為其構(gòu)象異構(gòu)體(4S,7S,9R)-6(簡稱6′,6/6′=1/9),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,2D NMR和HR-ESI-MS表征。

      七元醚環(huán);非肽藥物;構(gòu)象異構(gòu);合成

      以生物活性肽為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)、合成非肽類小分子模擬物已成為藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。相對(duì)肽類藥物,非肽類藥物能避免其在臨床應(yīng)用中的局限性,如細(xì)胞穿透能力差、體內(nèi)穩(wěn)定性差等,但同時(shí),非肽類小分子藥物又具有天然肽的特定構(gòu)象以及生理活性,從而具有藥用價(jià)值[1]。

      SMAC/DIABLO(第二個(gè)線粒體來源的胱氨酸酶激活劑/低等電點(diǎn)IAP直接結(jié)合蛋白)是一種從線粒體中釋放的凋亡抑制蛋白(IAPs)內(nèi)源性拮抗劑[2]。研究發(fā)現(xiàn),Smac通過N端Ala-Val-Pro-Ile四肽(AVPI,Ⅰ,Chart 1)與IAPs結(jié)合,從而抑制IAPs對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用[3]。于是,以AVPI為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)和合成小分子Smac模擬物,并用于抗腫瘤藥物成為近年的研究熱點(diǎn)[4]。迄今為止,文獻(xiàn)已報(bào)道多種IAPs拮抗劑[5],幾種具有代表性的IAPs拮抗劑的骨架結(jié)構(gòu)Ⅱ~Ⅳ見Chart 1,它們都是脯氨酸類似物,雙環(huán)結(jié)構(gòu)中的另一個(gè)環(huán)可以是七元[6-7]或八元[8]碳環(huán),也可以是八元氮雜環(huán)[1,9]或七元氧雜環(huán)[10]。從這些結(jié)構(gòu)出發(fā),C端和N端連接不同的取代基團(tuán),可合成多種IAPs拮抗劑,并具有良好的活性。

      為了豐富IAPs拮抗劑的種類,并發(fā)展出活性更佳的拮抗劑,本文報(bào)道了一種全新的含七元氧雜環(huán)的雙環(huán)母核結(jié)構(gòu)的合成方法。以L-谷氨酸和苯甲醛為起始原料,按文獻(xiàn)[11]方法,經(jīng)7步反應(yīng)合成了重要中間體(2S,5R)-1-芐基-5-(2-羥乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(1),總產(chǎn)率19%;1經(jīng)叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)保護(hù)羥基后,用10%Pd/C催化氫解去除芐基得游離胺(2S,5R)-5-(2-二甲基叔丁基硅氧烷基乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(3);3與Boc-β-Cl-ala,在堿性條件下偶合得氯代烴消去產(chǎn)物(2S,5R)-1-[(2-叔丁氧甲酰胺基)丙烯?;鵠-5-(2-二甲基叔丁基硅氧烷基乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(4),或在中性條件下偶合得(2S,5R)-1-[(R)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-氯丙?;鵠-5-(2-二甲基叔丁基硅氧烷基乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(5);4或5經(jīng)四丁基氟化銨(TBAF)去除TBDMS保護(hù)并發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了新型的七元醚環(huán)化合物(4R,7S,9R)-4-甲基-4-叔丁氧甲酰胺基-5-羰基-3-氧雜氮雜卓[1,4]并吡咯[1,2-d]-7-羧基叔丁酯[(4R,7S,9R)-6,簡稱6];6于室溫在氯仿中靜置2d~3d自發(fā)轉(zhuǎn)換為其構(gòu)象異構(gòu)體[(4S,7S,9R)-6,簡稱6′,6/6′=1/9](Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,2D NMR和HR-ESI-MS表征。

      1 實(shí)驗(yàn)部分

      1.1 儀器與試劑

      Bruker AVANCEⅢ400NMR型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));LCT Premier XE型飛行時(shí)間質(zhì)譜儀。

      所用試劑均為分析純,其中二氯甲烷和四氫呋喃用前經(jīng)除水處理;柱層析硅膠(230目~400目)和薄層層析硅膠板(F254),Merck。

      1.2 合成

      (1)2的合成

      在反應(yīng)瓶中依次加入1500mg(1.64mmol)和二氯甲烷10mL,攪拌使其溶解;加入TBDMSCl 370mg(2.46mmol)和咪唑179mg(2.62mmol),用N,N-二異丙基乙胺(DIEA)調(diào)至pH9~10,于室溫反應(yīng)2h。用水洗滌,水相用乙醚萃取,合并有機(jī)相,依次用3%NaHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液和飽和食鹽水洗滌,MgSO4干燥,旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(環(huán)己烷)∶V(乙酸乙酯)=12∶1]純化得無色油狀液體2615mg,產(chǎn)率89%;1H NMRδ: 7.30~7.16(m,5H),3.89(d,J=14.10Hz,1H),3.74~3.57(m,3H),3.17~3.13(m,1H),2.86~2.79(m,1H),1.94~1.78(m,4H),1.63~1.47(m,2H),1.31(s,9H),0.86(s,9H),0.00(s,6H);13C NMRδ: 174.33,139.02,129.78,128.36,127.17,80.32,66.72,62.08,61.27,57.51,38.32,30.61,28.74,28.29,26.31,18.63,-4.95,-5.00。

      (2)3的合成

      在反應(yīng)瓶中加入2330mg(0.79mmol)和乙酸乙酯10mL,攪拌使其溶解;加入10%Pd/C 66mg,通氫氣反應(yīng)過夜。用硅藻土過濾,濾液減壓蒸除溶劑得無色油狀液體3236mg,產(chǎn)率91%,直接進(jìn)行下步反應(yīng);1H NMRδ: 3.72(t,J=6.48Hz,2H),3.63(dd,J=5.50Hz,8.88Hz,1H),3.17~3.10(m,1H),2.11~2.01(m,2H),1.92~1.76(m,3H),1.73~1.65(m,1H),1.46(s,9H),1.33~1.23(m,1H),0.89(s,9H),0.05(s,6H);13C NMRδ: 174.75,81.32,61.85,60.95,57.93,39.06,32.15,30.77,28.38,26.29,18.62,-5.00,-5.01。

      (3)4的合成

      在反應(yīng)瓶中加入3330mg(1mmol)和二氯甲烷10mL,攪拌使其溶解;于0℃依次加入Boc-β-Cl-ala 240mg(1.07mmol),卡特縮合劑(BOP)486mg(1.10mmol)和DIEA 0.60mL,反應(yīng)2.5h。依次用1%NaHSO4溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌,無水MgSO4干燥,減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=6∶1)純化得無色油狀液體4340mg,產(chǎn)率64%;1H NMRδ: 6.69(br,1H),5.77(br,1H),4.83(br,1H),4.51(br,1H),4.24(br,1H),3.80~3.54(m,2H),2.37~1.64(m,6H),1.46(s,9H),1.44(s,9H),0.88(s,9H),0.04(d,J=3.60Hz,6H);13C NMRδ: 171.99,152.96,136.55,100.08,82.18,80.78,61.28,60.94,58.11,37.35,30.15,28.57,28.25,27.25,26.26,18.57,-5.03,-5.10;HR-ESI-MSm/z: Calcd for C25H47N2O6Si{[M+H]+}499.3203,found 499.3180。

      (4)5的合成

      于0℃在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷5mL,Boc-β-Cl-ala 82mg(0.36mmol)和縮合劑碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)116mg(0.61mmol),攪拌使其溶解;于0℃反應(yīng)1h。加入3100mg(0.30mmol),于室溫反應(yīng)6h。依次用1%KHSO4溶液、飽和 NaHCO3溶液和飽和食鹽水洗滌,無水MgSO4干燥,旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=7∶1)純化得無色油狀液體587mg,產(chǎn)率54%;1H NMRδ: 5.34(d,J=7.80Hz,0.39H),5.11(d,J=7.90Hz,0.40H),4.78~4.70(m,0.41H),4.66(t,J=6.30Hz,0.46H),4.57~4.51(m,0.47H),4.47~4.38(m,0.44H),4.32~4.28(m,0.48H),4.23~4.17(m,0.49H),3.80~3.54(m,4H),2.30~1.49(m,6H),1.45~1.40(m,18H),0.89~0.87(m,9H),0.07~0.03(m,6H);13C NMRδ: 171.32,171.12,168.69,155.15,154.71,82.96,81.62,80.51,80.39,61.41,60.94,60.87,60.63,57.93,57.15,53.20,44.24,38.18,36.86,30.47,29.96,28.58,28.25,28.17,27.36,26.27,18.60,18.57,-5.02,-5.06,-5.10;HR-ESI-MSm/z: Calcd for C25H48N2O6SiCl{[M+H]+}535.2970,found 535.2989。

      (5)6的合成

      在反應(yīng)瓶中依次加入523mg(0.04mmol)和THF 5mL,攪拌使其溶解;加入TBAF0.047mmol的THF(1mol·L-1,47μL)溶液,于室溫反應(yīng)4h。旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=5∶1)純化得無色油狀液體610mg。

      將6的二氯甲烷或氯仿溶液于室溫靜置約2d~3d得6′。

      6:產(chǎn)率61%;1H NMRδ: 5.34(br,1H),4.51~4.40(m,2H),3.89(t,J=6.9Hz,2H),2.19~1.76(m,6H),1.68(s,3H),1.45(s,9H),1.40(s,9H);13C NMRδ: 171.83,170.70,153.90,87.54,81.40,80.29,62.80,61.78,56.25,35.52,32.05,28.62,28.30,27.68,23.67;ESI-MSm/z: 383.2{[M-H]-}。

      6′:1H NMRδ: 6.00(br,1H),4.40~4.33(m,2H),3.92~3.80(m,2H),2.25~1.81(m,6H),1.78(s,3H),1.47(s,9H),1.44(s,9H);13C NMRδ: 171.34,170.55,154.06,89.54,81.91,79.73,62.72,61.40,55.56,35.05,31.26,28.67,28.31,27.86,23.84;HR-ESI-MSm/z: Calcd for C19H33N2O6{[M+H]+}385.2339,found 385.2345。

      2 結(jié)果與討論

      2.14和5的合成

      4和5的合成結(jié)果表明,Boc-β-Cl-Ala極易發(fā)生消除反應(yīng),即使在弱堿條件下,也容易生成消除產(chǎn)物,因此,5無法通過經(jīng)典的偶合反應(yīng)條件制得。本文通過改變實(shí)驗(yàn)條件,在無堿條件下最終合成了5。值得一提的是,單一化合物5的1H NMR和13C NMR譜圖中卻有兩組相似信號(hào),最初推測(cè)是反應(yīng)過程中發(fā)生了消旋,后經(jīng)TLC檢測(cè)及HPLC分析等多重途徑驗(yàn)證,此處無消旋發(fā)生。推測(cè)可能原因是由于5的分子內(nèi)氫鍵導(dǎo)致特殊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)形成,造成了同一位置的H或C的空間構(gòu)象存在著兩種可能,不同構(gòu)象在NMR譜中化學(xué)位移不同,從而產(chǎn)生兩組信號(hào)峰,而這種現(xiàn)象在之后的關(guān)環(huán)時(shí)消失。

      2.2 七元醚環(huán)的形成

      不管是4還是5在進(jìn)行TBDMS脫保護(hù)時(shí),關(guān)環(huán)反應(yīng)同時(shí)發(fā)生,生成相同產(chǎn)物6。推測(cè)形成6的可能機(jī)理如Scheme 2所示。首先,5在TBAF的作用下脫去TBDMS基團(tuán),生成游離的O-,產(chǎn)生的氧負(fù)離子提供堿性條件,導(dǎo)致5發(fā)生消除反應(yīng)生成烯胺中間體(A),接著A發(fā)生結(jié)構(gòu)互變,生成對(duì)應(yīng)的亞胺中間體(C)。然后,同一分子的羥基作為親核試劑,進(jìn)攻C=N的碳原子,通過親核加成反應(yīng),最終形成七元醚環(huán)6。

      2.3 核磁跟蹤6轉(zhuǎn)換為6′

      在6的合成中,通過1H NMR跟蹤(圖1)發(fā)現(xiàn),反應(yīng)最初只生成單一構(gòu)象6,若將6的氯仿溶液于室溫靜置2d~3d,6自發(fā)地發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)換,緩慢地變?yōu)槠錁?gòu)象異構(gòu)體6′,最終以10%的6和90%的6′的溶液穩(wěn)定地存在。若將6溶于乙酸乙酯中,則不會(huì)發(fā)生該變化。因此,推測(cè)可能的原因是反應(yīng)開始生成動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、但熱力學(xué)不穩(wěn)定的R構(gòu)象產(chǎn)物,氯仿提供弱酸性環(huán)境引發(fā)了其反應(yīng),轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃W(xué)穩(wěn)定產(chǎn)物6′。

      高分辨質(zhì)譜結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)了這一變化,6和6′的分子量相同,結(jié)合核磁數(shù)據(jù),可以得知6和6′是一組構(gòu)象異構(gòu)體。

      2.4 6′的二維核磁表征

      通過多鍵碳?xì)潢P(guān)系(HMBC)核磁譜圖(圖2)也可進(jìn)一步證明該七元醚環(huán)的形成。由圖2可清晰觀察到O的一側(cè)亞甲基上Hc,與另一側(cè)的季碳C1有偶合信號(hào),這說明了該七元醚環(huán)的形成。

      而6′的構(gòu)象則可以通過二維核磁技術(shù)NOESY(圖3)來確定。由于1為已知化合物,構(gòu)象已經(jīng)確定,分子中兩個(gè)手性C所連接的Ha和Hb處于環(huán)的一側(cè)。由圖3可以清晰地觀察到,七元醚環(huán)上的甲基H與另外兩個(gè)手性C上的H有關(guān)聯(lián),這說明該甲基與其空間距離較近,處于環(huán)的同一側(cè),由此確定了6′的構(gòu)象。

      Scheme 2

      圖1 6轉(zhuǎn)化為6′的1H NMR譜圖追蹤Figure1 Conversion of 6 into 6′ tracing by 1H NMR

      圖2 6′的HMBC譜圖(純度90%,含10%6)Figure2 HMBC spectrum of 6′(purity 90%,containing 10%6)

      圖3 6′的NOESY譜圖(純度90%,含10%6)Figure3 NOESY spectrum of 6′(purity 90%,containing 10%6)

      3 結(jié)論

      報(bào)道了一種全新的含七元醚環(huán)的脯氨酸衍生物的合成方法。同時(shí),通過核磁技術(shù)觀察到該化合物的兩種構(gòu)象異構(gòu)體之間發(fā)生的自發(fā)轉(zhuǎn)化,運(yùn)用一維和二維NMR、HR-MS手段對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。該全新結(jié)構(gòu)可應(yīng)用于IAPs拮抗劑的設(shè)計(jì)和合成中,通過變化其N-端和C-端的支鏈結(jié)構(gòu),有望得到全新系列的具有良好活性的IAPs拮抗劑。

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      SynthesisofNovelProlineDerivativesContaining7-MemberedEtherRing

      SHENG Zhao-jun1,2, DU Zhi-yun1, DONG Chang-zhi1,2, ZHANG Kun1

      (1.Laboratory of Natural Medicine and Green Chemistry,School of Chemical Engineering and Light Industry,Guangdong University of Technology,Guangzhou 510006,China;2.ITODYS Laboratory,Université Paris Diderot,Paris 75205,France)

      A key intermediate(1)with the total yield of 19% was prepared by a sven-step reaction using L-glutamic acid and benzaldehyde as the starting materials.3was prepared by the protection of the hydroxyl followed by the removal of the benzyl by hydrogenolysis with 10%Pd/C from1.4and5were obtained by the coupling reaction of3with Boc-β-Cl-ala under alkaline conditions or neutral conditions,respectively.A novel proline derivative(6)containing 7-membered ether ring was synthesized by the removal of TBDMS with tetrabutylammonium fluoride and then cyclization from 4or5.6spontaneously conversed fromRconformation toSconformation in chlorform to give (4S,7S,9R)-6(6′,6/6′=1/9).The structures were characterized by1H NMR,13C NMR,2D NMR and HR-ESI-MS.

      7-membered ether ring;nonpeptidic drug;conformational isomerism;synthesis

      2014-03-27

      國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21172046)

      盛釗君(1987-),女,土家族,湖南常德人,博士研究生,主要從事藥物合成的研究。E-mail: shengliu165@hotmail.com

      張焜,教授,Tel.020-39322270,E-mail: kzhang@gdut.edu.cn

      O626

      A

      1005-1511(2014)05-0577-05

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