消化性潰瘍的病理生理學(xué)及治療研究進(jìn)展

譚建榮（廣西民族醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 南寧 530001）

消化性潰瘍（Peptic ulcer，PU）是一種較為常見(jiàn)的慢性消化性疾病，具有發(fā)病率較高、可自然緩解和容易反復(fù)的特點(diǎn)。流行病學(xué)研究顯示，該病的感染率為5%～10%，且男性與女性的發(fā)病比率約為2～5：1[1]。臨床內(nèi)鏡檢查統(tǒng)計(jì)顯示十二指腸潰瘍發(fā)病率約是胃潰瘍發(fā)病率的3倍[2]。近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡檢查等醫(yī)療手段的進(jìn)步和H2-受體拮抗劑（H2-Receptor antagonists，H2-RA）、質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPI）、根除幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）藥物等藥物治療手段的應(yīng)用以及對(duì)消化性潰瘍發(fā)病機(jī)制方面研究的逐步深入，使得消化性潰瘍的診斷和治療取得了非常大的進(jìn)步，降低了消化性潰瘍的發(fā)病率和出血、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生率，提高了治愈率。筆者對(duì)消化性潰瘍的病理生理學(xué)及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

一直以來(lái)，胃酸被認(rèn)識(shí)為導(dǎo)致消化性潰瘍的罪魁禍?zhǔn)?，但是隨著研究手段的進(jìn)步，消化性潰瘍的致病因素由單一向多元化和復(fù)雜化發(fā)展。近年的臨床和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，胃酸和胃蛋白酶作用、幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染和黏膜損傷是導(dǎo)致消化性潰瘍的主要致病因素，同時(shí)精神因素、遺傳因素、藥物因素以及生活習(xí)慣等環(huán)境因素也在其中扮演了重要的角色，這些因素一起構(gòu)成了消化性潰瘍復(fù)雜的致病機(jī)制[3]。

1.1 胃酸和胃蛋白酶作用：胃酸在消化性潰瘍發(fā)病中所起的主導(dǎo)作用一直被人們所認(rèn)可，眾多的研究成果顯示，十二指腸潰瘍患者的胃酸分泌量要顯著的高于正常人，而無(wú)胃酸分泌或者分泌很少的人則肯定不會(huì)發(fā)生十二指腸潰瘍，提示胃酸在十二指腸潰瘍中發(fā)揮了主導(dǎo)作用。胃酸只有在消化道黏膜防防御和修復(fù)功能損傷的情況下才會(huì)對(duì)其產(chǎn)生作用，而胃蛋白酶在高酸情況下將對(duì)損傷的消化道黏膜產(chǎn)生直接的消化作用。當(dāng)消化道黏膜損傷后不能有效的抵抗胃酸和胃蛋白酶的侵蝕、消化作用時(shí)就會(huì)發(fā)生潰瘍。

1.2 Hp感染：1983年，Marshall和Warren從消化性潰瘍患者的胃黏膜中分離出幽門(mén)螺桿菌，提示Hp感染是PU的重要致病原因，引發(fā)了對(duì)PU的研究熱潮，在基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)方面涌現(xiàn)出了一系列重大成果，對(duì)消化性潰瘍的治療產(chǎn)生了重大的影響。研究結(jié)果顯示，十二指腸潰瘍中Hp的檢出率可以達(dá)到90%以上，在胃潰瘍中Hp的檢出率也達(dá)到70%，因此Hp感染是消化性潰瘍的主要致病因素已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可[4]。Hp感染導(dǎo)致消化性潰瘍的致病機(jī)制主要有以下5種說(shuō)法[5]：①Hp感染可以使黏膜表面的活性物質(zhì)濃度降低從而降低黏膜的抗酸作用導(dǎo)致黏膜受到胃酸侵蝕和消化進(jìn)而發(fā)生潰瘍。②Hp本身可以分泌大量的抗原性物質(zhì)，促使機(jī)體釋放炎性介質(zhì)損傷黏膜進(jìn)而導(dǎo)致潰瘍。③胃竇部在Hp感染后其pH值升高，通過(guò)反饋機(jī)制增加胃泌素的分泌量進(jìn)而增加胃酸的分泌量導(dǎo)致黏膜損傷并最終造成潰瘍。④Hp定值于十二指腸內(nèi)的胃化生上皮導(dǎo)致黏膜損傷造成潰瘍。⑤Hp感染后通過(guò)免疫損傷機(jī)制導(dǎo)致潰瘍。Hp可以通過(guò)多種途徑傳播，因此在人群中的發(fā)病率較高，而Hp的高感染率是導(dǎo)致消化性潰瘍復(fù)發(fā)的最主要原因，90%以上的復(fù)發(fā)患者Hp檢測(cè)呈陽(yáng)性[6]。

1.3 黏膜保護(hù)作用損傷：胃黏膜通過(guò)黏液分泌、上皮細(xì)胞重碳酸鹽的分泌和修復(fù)再生以及屏障的完整性產(chǎn)生自我保護(hù)功能，正是由于黏膜的保護(hù)作用，正常情況下胃酸的消化作用和各種食物的理化因素并不能對(duì)黏膜造成損傷。黏液和重碳酸鹽結(jié)合使得黏液層和胃內(nèi)部之間產(chǎn)生PH梯度，無(wú)論是黏液分泌速度產(chǎn)生變化或者上皮細(xì)胞遭到破壞均會(huì)降低PH梯度進(jìn)而破壞黏膜的屏障作用。

1.4 藥物損害：藥物可以對(duì)胃黏膜產(chǎn)生損傷作用已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可。非甾體類抗炎藥（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）在多種疾病中被廣泛應(yīng)用，但是已有的研究結(jié)果顯示長(zhǎng)期服用NSAIDs類藥物可使?jié)円约俺鲅⒋┛椎炔l(fā)癥的發(fā)生率成倍增加[7]。同時(shí)長(zhǎng)期服用NSAIDs類藥物還是消化性潰瘍復(fù)發(fā)的主要原因之一。

1.5 胃排空延緩和膽汁反流：潰瘍的發(fā)生使得胃竇的收縮功能破壞從而影響食糜向前推進(jìn)，提示胃排空延緩可能是胃潰瘍發(fā)病的因素之一。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)胃潰瘍患者空腹胃液中的膽汁酸結(jié)合物濃度要顯著的高于正常人，提示膽汁反流也可能是導(dǎo)致消化性潰瘍的病因之一。

2 消化性潰瘍的治療進(jìn)展

總體上來(lái)說(shuō)，消化性潰瘍的治療方法均是根據(jù)其發(fā)病機(jī)制來(lái)確定的。隨著抗酸類藥物、H2-受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、根除Hp等藥物的相繼問(wèn)世，消化性潰瘍的治愈率顯著提高，并發(fā)癥的發(fā)生率也得到很大程度的控制。

2.1 抗酸類藥物輔助治療：消化性潰瘍患者達(dá)到治療和愈合的最佳條件是維持其胃內(nèi)的pH值為3.5～4.0，因此在臨床治療中首先會(huì)給予患者抗酸類藥物治療[8]。抗酸類藥物治療消化性潰瘍的機(jī)制是可以與胃酸內(nèi)的HCL結(jié)合生成鹽類和水使得胃酸濃度降低、pH值升高，降低胃蛋白酶的活性，同時(shí)與H+結(jié)合減少H+向胃黏膜的反彌散。

2.2 H2-RA治療：20世紀(jì)70年代，H2-RA的問(wèn)世并對(duì)消化性潰瘍的治療產(chǎn)生了重大變革。H2-RA可以特異性結(jié)合H2受體，阻止H2受體與組胺結(jié)合，從而抑制胃壁細(xì)胞分泌鹽酸，同時(shí)還對(duì)胃泌素和乙酰膽堿受體刺激的鹽酸分泌具有部分抑制作用，因此可以有效的治療消化性潰瘍。與以往的多次口服的形式不同，近年來(lái)臨床上主張采用睡前一次性口服全部H2-RA藥物的治療方法，理由是夜間患者分泌的胃酸更多，對(duì)病情的影響更大，睡前使用H2-RA藥物可以有效的抑制夜間酸突破（Nocturnal acid breakthrough，NAB）現(xiàn)象的發(fā)生且不會(huì)對(duì)患者的正常生活產(chǎn)生較大的影響[9]。

2.3 PPI治療：質(zhì)子泵酶（H+-K+-ATP）是胃酸分泌的最后步驟，PPI類藥物通過(guò)破壞胃細(xì)胞壁中的質(zhì)子泵酶的活性使之無(wú)法正常的分泌胃酸以達(dá)到抑制胃酸分泌的目的。PPI類藥物的抑酸效果要強(qiáng)于H2-RA藥物，因此在消化性潰瘍的治療上具有更好的治療效果。萊米諾拉唑具有抑制胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜的雙重作用，同時(shí)還可以阻止NSAIDs類藥物對(duì)潰瘍愈合產(chǎn)生的不利作用[10]。也有大量的研究成果對(duì)過(guò)度使用PPI類藥物表示了擔(dān)憂，已有的研究結(jié)果顯示，過(guò)度使用PPI藥物會(huì)抑制骨吸收、降低骨密度從而增加發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[11]。同時(shí)還會(huì)增加腸道感染和肺炎的發(fā)生幾率并顯著減少非血紅蛋白鐵的吸收[12-14]。

2.4 根除Hp藥物治療：多數(shù)的潰瘍患者復(fù)發(fā)均與Hp感染有關(guān)，因此根除Hp是治愈消化性潰瘍的關(guān)鍵。根除Hp治療使得治愈消化性潰瘍的長(zhǎng)期目標(biāo)有了實(shí)現(xiàn)的可能。臨床上對(duì)于Hp感染致潰瘍的患者無(wú)論是初發(fā)還是復(fù)發(fā)均要采取根除Hp的藥物治療，而治療方案有單藥、二聯(lián)、三聯(lián)和四聯(lián)等方案，臨床上一般選擇的最佳和首選方案是PPI外加兩種抗生素藥物的三聯(lián)療法，也可采用PPI加鉍制劑加兩種抗生素藥物的四聯(lián)療法，其根除率可達(dá)到80%～90%。也有研究成果采用序貫療法取得了比標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)和四聯(lián)療法更高的治療效果，Hp根除率可達(dá)到95.71%[15]。近年來(lái)，Hp根除失敗的報(bào)道逐漸增多，根除率難以達(dá)到80%以上，可能是與Hp耐藥菌株的出現(xiàn)和耐藥性特別是雙重、多重耐藥性出現(xiàn)有關(guān)[16]。研究結(jié)果顯示歐洲克拉霉素的總體耐藥率為17.5%、甲硝銼為15%～90%、阿莫西林為0～2%、左氧氟沙星20%，而在亞洲的總體耐藥率分別為45.2%～55.6%、60%～70%、0～37%和30%左右。我國(guó)上述四種藥物的Hp總體耐藥性分別為27.6%、75.6%、2.7%和30%～38%[17]。因此患者個(gè)體情況的不同選擇合適的抗生素治療消化性潰瘍，避免濫用抗生素是降低Hp耐藥性、提高Hp根除率的有效途徑。

綜上所述，近年來(lái)關(guān)于消化性潰瘍的病理生理學(xué)和治療方面的研究取得了重大的突破，消化性潰瘍發(fā)病機(jī)制已經(jīng)日益趨于明朗。在治療方面，抗酸類藥物、H2-受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、根除Hp等藥物的相繼問(wèn)世，消化性潰瘍的治愈率顯著提高，并發(fā)癥的發(fā)生率也得到很大程度的控制。但是不可否認(rèn)的是，上述治療措施在實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治愈消化性潰瘍方面均有所欠缺，使得消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率一直居高不下，甚至有部分患者是屢治屢發(fā)，無(wú)法達(dá)到徹底治愈的效果。因此對(duì)于消化性潰瘍特別是Hp的根除方面需要繼續(xù)進(jìn)行更加深入的研究。

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