2 型糖尿病相關(guān)骨代謝生化指標(biāo)研究進(jìn)展

廖星合，胡 玲

（南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2012 級；b.第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006）

糖尿病是一種常見的全身慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，糖尿病晚期并發(fā)癥主要有微型血管疾?。ㄈ缒I病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等）和大血管疾?。ㄈ缂毙怨诿}綜合征、中風(fēng)等），然而糖尿病還可引起骨代謝異常，可發(fā)生不同程度的骨量減少，甚至骨質(zhì)疏松（OP）。骨代謝的過程是一個(gè)由成骨細(xì)胞骨形成(創(chuàng)建新骨)和破骨細(xì)胞骨吸收(刪除舊骨) 的過程。糖尿病性0P 表現(xiàn)為骨礦含量(BMC)減少和骨密度(BMD)降低，骨形成減少，骨形成與骨吸收平衡失調(diào)，導(dǎo)致骨吸收大于骨形成［1-2］。糖尿病與骨代謝相關(guān)性的研究在國內(nèi)外近些年一直有報(bào)道，但其結(jié)果不盡相同［3-4］。首先，就1 型糖尿?。═1DM）和2 型糖尿?。═2DM）對骨代謝的影響機(jī)制尚不清楚且眾說不一［5-6］；其次，2 型糖尿病對骨密度的影響如何尚缺乏定論，不同的研究發(fā)現(xiàn)其骨密度的變化不盡相同［7］。對骨代謝生化指標(biāo)的研究亦有不同的結(jié)果［2］。本文就2 型糖尿病與骨代謝指標(biāo)的變化作一綜述。

骨代謝生化指標(biāo)可及時(shí)反映個(gè)體正在發(fā)生的骨轉(zhuǎn)換速率及將來骨量變化趨勢，對選擇干預(yù)治療OP 的用藥可有針對性。骨生化指標(biāo)持續(xù)增加，對早期預(yù)測OP 發(fā)生具有重要意義［8］，通常認(rèn)為，骨鈣素、骨堿性磷酸酶等的升高與骨形成相關(guān)，而I 型膠原羧基端肽(β-CTX)和I 型前膠原氨基端(tPINP)等與骨吸收的活躍程度相關(guān)［9］。已有研究證實(shí)［10］這些指標(biāo)對于骨丟失率監(jiān)測、骨折風(fēng)險(xiǎn)程度預(yù)測、監(jiān)測藥物治療反應(yīng)及代謝性骨病的鑒別診斷有指導(dǎo)作用。

1 骨鈣素

骨鈣素(Osteocalcin，OT) 是由成骨細(xì)胞合成與分泌的一種特異性非膠原骨蛋白，血清中骨鈣素水平可反應(yīng)骨代謝程度，在骨質(zhì)疏松的診斷中有重要意義。有研究［11］顯示，骨鈣素有可能是骨骼分泌的一種可以直接參與影響人體血糖調(diào)節(jié)的激素，在糖尿病導(dǎo)致的骨代謝紊亂中具有重要的作用。血清OT水平與骨中OT 的含量呈正相關(guān)［12］。它能靈敏地反映成骨細(xì)胞的活性及骨轉(zhuǎn)換狀況，對不同骨轉(zhuǎn)換類型的抗骨質(zhì)疏松治療方案的選擇有益。在OP 早期，機(jī)體合成的OT 在骨基質(zhì)中不能正常沉積，導(dǎo)致直接進(jìn)入血液的量增加；骨基質(zhì)中豐富的OT 也因骨吸收入血量的增加導(dǎo)致OT 升高［13］。而到了OP 后期，骨細(xì)胞功能衰退，合成OT 減少，長期的骨吸收增強(qiáng)，導(dǎo)致骨礦中的OT 減少，都使進(jìn)入血液中的OT減少，從而使血液OT 水平下降。Achemlal 等［14］和陳錦克等［15］的研究結(jié)果顯示，高血糖癥和高胰島素血癥與血清骨鈣素水平降低密切相關(guān)。

2 25(OH) D3

維生素D（vitamin D）具有調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝、免疫功能以及促進(jìn)細(xì)胞生長和分化的作用。它是一種脂溶性維生素，在體內(nèi)依次經(jīng)肝臟和腎臟的二次羥化作用，首先在肝臟25-羥化酶作用下形成25(OH) D3，然后在腎臟近端腎小管上皮細(xì)胞1α-羥化酶催化，最終形成1，25 二羥維生素D3［1，25-dihydroxycholecalciferol vitamin D3，1，25(OH)2D3］。其中，25（OH）D3 是維生素D 在血液循環(huán)中的主要形式，生物半衰期長達(dá)2～3 周，性質(zhì)相對穩(wěn)定，因此目前的研究基本上都是通過檢測血清中25(OH）D3 來評價(jià)機(jī)體維生素D 的水平。Yilmaz 等［16］發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞上存在維生素D 受體（vitaminD receptor，VDR）和維生素D 依賴性鈣結(jié)合蛋白（vitamin D dependent calcium-binding protein，DBP），且二者的基因多態(tài)性與糖耐量異常及胰島素分泌缺陷相關(guān)。維生素D 缺乏導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起骨吸收加速，骨轉(zhuǎn)換速度加快［17］。章曉燕等［18］研究顯示老年2 型糖尿病患者中血清維生素D 水平顯著下降。另外一項(xiàng)針對41 254 名男性參與者的追蹤研究同樣表明了每天維生素D 的攝取量與2型糖尿病之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系［19］。國內(nèi)邵雪景等［20］研究發(fā)現(xiàn)，南京地區(qū)漢族人群25-(OH)D3 在T2DM患者中明顯低于正常人，與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)。Bardini 等［21］發(fā)現(xiàn)T2DM 患者血清25(OH)D3 明顯低于非糖尿病人群，而每天維生素D 攝入大于500 U 可以降低約13%的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。國外亦有大樣本臨床研究表明，糖尿病患者血清維生素D 水平明顯低于非糖尿病患者［22］。

3 堿性磷酸酶

人體血液中有肝特異性堿性磷酸酶和骨特異性堿性磷酸酶（BALP），分別由肝臟及成骨細(xì)胞合成。BALP 在成骨過程中水解磷酸酯，為羥磷灰石的沉積提供必需的磷酸，同時(shí)水解焦磷酸鹽，解除其對骨礦形成的抑制作用，對骨的形成起到一定的益處。血循環(huán)中BALP 的水平可間接反映骨形成的速率，因此BALP 可作為評價(jià)全身性骨代謝的酶指標(biāo)之一［23］。而且隨著BALP 檢測方法靈敏度和特異性的提高，越來越多的研究表明，血清中BALP 檢測可作為骨形成的特異性生化指標(biāo)［24］。相關(guān)研究［25］顯示2 型糖尿病患者血清堿性磷酸酶較健康人低。

4 β-CTX 和tPINP

骨基質(zhì)的有機(jī)成分中，I 型膠原的含量超過9o%。β-CTX 是I 型膠原蛋白的特異性降解產(chǎn)物，是重要的骨轉(zhuǎn)移或骨吸收的指標(biāo)，它含量水平的高低間接反映了機(jī)體骨吸收的變化情況。血清CTX 在一系列的骨代謝疾病及轉(zhuǎn)移性疾病的診斷和療效評價(jià)中具有很重要的參考意義［26］。tPINP 是骨形成過程中I 型前膠原轉(zhuǎn)化為I 型膠原過程中被特異性蛋白酶切除并等比例釋放入血循環(huán)的氨基端肽，其含量代表了I 型膠原的合成量，可反映機(jī)體骨形成的變化情況。有文獻(xiàn)［27-28］報(bào)道胰島素有促進(jìn)骨細(xì)胞攝取氨基酸、刺激腸鈣吸收、增強(qiáng)骨膠原合成的作用，但糖尿病患者不同程度地存在胰島素缺乏或敏感性下降，在糖代謝長期嚴(yán)重紊亂的同時(shí)也會(huì)對蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)生影響，可造成蛋白質(zhì)合成減少、分解亢進(jìn)、蛋白質(zhì)代謝呈負(fù)平衡，進(jìn)而影響骨基質(zhì)的形成，促進(jìn)骨的吸收，使得tPINP 及β-CTX 低于健康人群。

5 腫瘤壞死因子(TNF-α)

正常成人期的骨質(zhì)疏松主要是由于骨吸收增加，骨轉(zhuǎn)換降低導(dǎo)致。TNF 參與其調(diào)節(jié)過程。TNF-α的作用是抑制成骨細(xì)胞合成I 型膠原，從而誘導(dǎo)骨原細(xì)胞產(chǎn)生白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)，骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-11，這些因子有協(xié)同作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞生長，加速骨吸收［29］。相關(guān)研究［25］顯示在2型糖尿病患者中TNF-α 明顯高于健康人群。

6 甲狀旁腺素(PTH)

PTH 是由甲狀旁腺合成并分泌的含84 個(gè)氨基酸的肽鏈。機(jī)體中血鈣水平的穩(wěn)定性的維持需要靠其與降鈣素相互作用。長期高血糖使大量葡萄糖從尿液中排除，滲透性的利尿作用使大量的鈣離子排出體外，促使甲狀旁腺素分泌增加，溶骨作用增強(qiáng)。

T2DM 患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)性極高，隨著T2DM 患者的迅速增加，與其相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病亦在逐年升高，其昂貴的醫(yī)療費(fèi)用給社會(huì)及家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［30］，同時(shí)對糖尿病患者的生活質(zhì)量也產(chǎn)生了不良影響［31］。有效地控制血糖對骨代謝指標(biāo)有好的調(diào)節(jié)，因此糖尿病的血糖控制也可減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生，同時(shí)對相關(guān)骨代謝指標(biāo)的測定可以預(yù)測并診斷骨質(zhì)疏松，對治療起到指導(dǎo)的作用。

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