樹(shù)突狀細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展

丁 琦 歐陽(yáng)茂

（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院心內(nèi)科 湖南 長(zhǎng)沙 410013）

樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic cell，DC）是目前已知的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，其最大的特點(diǎn)是能夠刺激初始T細(xì)胞增殖，是機(jī)體適應(yīng)性免疫的始動(dòng)者，在適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中具有獨(dú)特的地位。

1 DC概述

DC來(lái)源于骨髓CD34＋造血干細(xì)胞，按其來(lái)源的前體細(xì)胞不同可分為髓系來(lái)源的DC（mDC）和漿細(xì)胞樣DC（pDC）兩大類(lèi)。DC除了呈遞抗原外，還參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、發(fā)育、活化、移行及效應(yīng)等。此外，DC還參與免疫耐受，一方面未成熟DC不表達(dá)共刺激分子，反而誘導(dǎo)T細(xì)胞失能；另一方面，未成熟DC可誘生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并可分泌IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子而抑制T細(xì)胞應(yīng)答。

2 DC與動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）的相關(guān)性

目前在正常大動(dòng)脈內(nèi)膜中已發(fā)現(xiàn)DC的存在，認(rèn)為DC是動(dòng)脈壁中的一種細(xì)胞成分，稱(chēng)之為血管樹(shù)突狀細(xì)胞，對(duì)血管組織中有害的內(nèi)源性或外源性抗原進(jìn)行免疫監(jiān)視。AS斑塊中DC的數(shù)量較正常動(dòng)脈壁顯著增多，其中以脂質(zhì)條紋和纖維斑塊中最多。定位于血管內(nèi)膜的樹(shù)突狀細(xì)胞在AS早期即被激活，晚期AS斑塊中含有大量經(jīng)滋養(yǎng)血管侵入的DC。在斑塊發(fā)生過(guò)程中，新的DC不斷被募集到病變區(qū)域。Van Vre，E.A［1］比較冠心病患者與正常對(duì)照組血液循環(huán)中的DC數(shù)量，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，mDC和pDC相對(duì)數(shù)及絕對(duì)數(shù)均減少。循環(huán)中DC減少而AS斑塊中DC增多提示循環(huán)中的DC可能被募集到AS斑塊中，參與AS斑塊的形成與發(fā)展。

3 DC在AS發(fā)生、發(fā)展中的作用

DC的黏附和遷移受內(nèi)皮功能變化的調(diào)節(jié)：損傷內(nèi)皮的因素可增強(qiáng)其黏附和遷移能力，而提高內(nèi)皮一氧化氮合酶活性的因素則可抑制DC與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用。血小板黏附到血管的內(nèi)皮損傷部位是AS斑塊形成的重要步驟，血小板黏附到內(nèi)皮下膠原或內(nèi)皮細(xì)胞可以為DC遷移到內(nèi)皮損傷部位提供橋梁。免疫反應(yīng)的啟動(dòng)需要抗原的參與，目前已知與AS相關(guān)的抗原包括熱休克蛋白（HSP）、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）、β2糖蛋白等。DC參與AS早期脂質(zhì)條紋的形成，局部的DC能夠攝取脂質(zhì)成為早期的泡沫細(xì)胞。Nickel，T等研究發(fā)現(xiàn)攝取oxLDL的DC分泌IL-10下降而分泌IL-6增加，除此之外，oxLDL誘導(dǎo)DC的成熟及向mDC或pDC的分化。Ausiello，C.M等研究顯示，HSP60能夠誘導(dǎo)mDC成熟，并通過(guò)分泌IL-12及IL-23調(diào)節(jié)T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了具有免疫抑制作用的T細(xì)胞亞群即CD4＋CD25＋Tr細(xì)胞，而在鼠類(lèi)研究中發(fā)現(xiàn)，DC能產(chǎn)生CCL17限制Tr細(xì)胞的增殖［2］，提示DC在AS發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

4 DC與冠心病危險(xiǎn)因素

C-反應(yīng)蛋白（CRP）是炎癥的一種敏感性指標(biāo)，是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。體外研究發(fā)現(xiàn)，CRP呈濃度依賴(lài)性地促進(jìn)DC的成熟及增加其活化T細(xì)胞的能力。糖尿病與AS有密切的聯(lián)系，兩者有共同的炎癥基礎(chǔ)，糖尿病患者高血糖、胰島素抵抗環(huán)境均可以促進(jìn)DC的成熟及增加其活化T細(xì)胞的能力。高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸能促進(jìn)DC與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及其遷移能力。

5 DC在AS中的治療前景

AS作為一種炎癥免疫性疾病，可以用DC抑制AS過(guò)程中有害的免疫反應(yīng)，如可以誘導(dǎo)DC對(duì)自身抗原的耐受。已有研究發(fā)現(xiàn)用oxLDL體外負(fù)載DC，然后將這些DC回輸?shù)絃DLr（-／-）鼠體內(nèi)，然后給予致AS飲食，與用AS不相關(guān)抗原負(fù)載DC的對(duì)照組相比，斑塊面積減小而斑塊穩(wěn)定性增加，同時(shí)T細(xì)胞向Th1分化減少［7］，提示DC疫苗治療AS具有可行性。

6 結(jié)語(yǔ)

DC是一種表型和功能各異的多種細(xì)胞組成的細(xì)胞體系，當(dāng)前的研究以mDC為主，而對(duì)pDC的研究較少，在研究針對(duì)腫瘤或AS的DC疫苗時(shí)，應(yīng)考慮受體局部微環(huán)境對(duì)DC表型的影響。關(guān)于DC的鑒別，目前還沒(méi)有特異性的抗原標(biāo)志，這給DC的研究帶來(lái)一定的困難。DC如何引發(fā)或抑制一個(gè)特定類(lèi)型的免疫應(yīng)答以及研制療效穩(wěn)定的DC疫苗將是DC未來(lái)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

［1］ Van Vre，E.A.，et al.，Decreased number of circulating plasmacytoid dendritic cells in patients with atherosclerotic coronary artery disease.Coron Artery Dis，2006.17（3）：p.243-8

［2］ Weber，C.，et al.，CCL17-expressing dendritic cells drive atherosclerosis by restraining regulatory T cell homeostasis in mice.J Clin Invest，2011.121（7）：p.2898-910

［3］ Habets，K.L.，et al.，Vaccination using oxidized low-density lipoprotein-pulsed dendritic cells reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice.Cardiovasc Res，2010.85（3）：p.622-30