特立帕肽預(yù)防骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折PVP術(shù)后再發(fā)骨折的臨床研究

郝錳 李君 金滄海 欒曉娜 欒艦 歷強(qiáng) 孔猛 林勇

(青島市市立醫(yī)院脊柱外二科，山東 青島 266071)

骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折(OVCF)是導(dǎo)致老年人致殘率高及生活質(zhì)量下降的常見(jiàn)原因[1]。椎體成形術(shù)(PVP)由于其迅速且明顯的止痛效果，以及具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，目前已經(jīng)成為臨床上治療無(wú)神經(jīng)損傷OVCF的常用手段[2]。但OVCF作為骨質(zhì)疏松這種全身性骨骼系統(tǒng)疾病的并發(fā)癥之一，其局部的手術(shù)治療僅能通過(guò)穩(wěn)定骨折部位、恢復(fù)椎體力學(xué)強(qiáng)度來(lái)緩解疼痛，短期內(nèi)雖然提高了患者的生活質(zhì)量，骨質(zhì)疏松本身未得到處理，實(shí)際上是“治標(biāo)不治本”。研究表明，手術(shù)椎體再壓縮、鄰近節(jié)段再發(fā)骨折、骨水泥不穩(wěn)定以及術(shù)后殘留疼痛等問(wèn)題仍然是困擾患者并且降低其生活質(zhì)量的重要因素[3]。

唑來(lái)膦酸和特立帕肽是兩種不同類(lèi)型的抗骨質(zhì)疏松一線(xiàn)藥物[4-5]。目前研究發(fā)現(xiàn)，將唑來(lái)膦酸作為PVP術(shù)后抗骨質(zhì)疏松藥物，可以有效改善患者臨床癥狀，利于傷椎的恢復(fù)[6-7]。但該藥物作用機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換率，因此其對(duì)骨質(zhì)量的提升效果有限，特別在骨折的愈合期間，有效提高椎體骨量，加快其重建速率則更加重要；特立帕肽作為第一個(gè)被證明有成骨作用的抗骨質(zhì)疏松藥物，可刺激成骨細(xì)胞生成新骨，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞活性[8]。足療程地應(yīng)用特立帕肽以促進(jìn)骨形成、達(dá)到快速骨重建的治療策略[9]，在理論上更加符合椎體骨折愈合的病理生理進(jìn)程，也符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的治療理念。但目前為止，有關(guān)特立帕肽或唑來(lái)膦酸治療對(duì)預(yù)防PVP術(shù)后新發(fā)椎體骨折(NVCF)及臨床療效的較大數(shù)據(jù)的綜合性對(duì)比研究甚少。本研究通過(guò)Logistic回歸及混合線(xiàn)性模型校正對(duì)比分析PVP術(shù)后應(yīng)用特立帕肽或唑來(lái)膦酸治療患者新發(fā)OVCF(NVCF)事件及生活質(zhì)量和疼痛評(píng)分來(lái)評(píng)估其療效，為臨床選擇更優(yōu)治療方案提供數(shù)據(jù)參考。

1 對(duì)象與方法

1.1

回顧性分析2013年10月—2020年11月我院脊柱外科由同一醫(yī)生進(jìn)行PVP手術(shù)的291例女性O(shè)VCF患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①絕經(jīng)后至少5年，并且診斷為原發(fā)性骨質(zhì)疏松或者激素性骨質(zhì)疏松癥者；②至少發(fā)生過(guò)一次OVCF者；③骨密度T值≤-2.5者；④術(shù)后均口服抗骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)藥物(鈣爾奇D 1 000 mg和維生素D 400～1 200 U)，無(wú)其他特殊治療，同時(shí)完成特立帕肽12個(gè)月或唑來(lái)膦酸3年治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因原發(fā)或繼發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性骨髓瘤等行PVP手術(shù)者；②合并有成骨不全癥、高鈣血癥、Paget病或甲狀旁腺疾病等的患者；③術(shù)前接受過(guò)除鈣劑、維生素D以外包括特立帕肽、雌激素、雙膦酸鹽或降鈣素等抗骨質(zhì)疏松藥物治療者。隨訪(fǎng)期間，特立帕肽組有4例患者未完成1年TPTD的治療，另有1例在隨訪(fǎng)階段失訪(fǎng)；唑來(lái)膦酸組共20例患者在不同階段失訪(fǎng)，未完成3年治療及1年的隨訪(fǎng)；這些患者所有隨后的資料則未計(jì)入統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)內(nèi)。最終特立帕肽組94例和唑來(lái)膦酸組172例納入后續(xù)研究。

1.2

收集兩組患者入院時(shí)一般臨床資料，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基線(xiàn)骨密度(BMD)、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史、基礎(chǔ)疾病史及既往骨折的位置和次數(shù)等，其中骨折的位置分為胸段(T5～T10)、胸腰段(T11～L2)及腰段(L2以下)；出院時(shí)和術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年、4年的治療和隨訪(fǎng)期間的NVCF發(fā)生情況、健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分(EQ-5D)[10-11]以及腰背部VAS評(píng)分。其中EQ-5D評(píng)分越接近于1，患者生活質(zhì)量越高。NVCF的診斷見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.3

采用Logistic回歸分析并確定糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史與特立帕肽兩種協(xié)變量之間的交互作用，根據(jù)激素使用情況分為兩組：激素應(yīng)用組及未應(yīng)用激素組。隨后運(yùn)用Logistic回歸模型對(duì)激素應(yīng)用情況進(jìn)行分組分析，分別比較激素應(yīng)用組及非激素應(yīng)用組特立帕肽對(duì)于NVCF保護(hù)作用的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比。該模型其余協(xié)變量包括年齡、BMI、既往骨折位置、骨折次數(shù)及基線(xiàn)BMD。

運(yùn)用重復(fù)測(cè)量資料的混合線(xiàn)性效應(yīng)模型(LMMRM)對(duì)協(xié)變量包括基線(xiàn)值、年齡、BMI、骨折次數(shù)、基線(xiàn)BMD、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史及類(lèi)風(fēng)濕疾病史、脊柱退變疾病史校正之后，評(píng)估特立帕肽相對(duì)于唑來(lái)膦酸對(duì)患者EQ-5D及腰背部VAS評(píng)分所產(chǎn)生的保護(hù)效應(yīng)，同時(shí)預(yù)測(cè)其隨治療時(shí)間的變化趨勢(shì)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1

兩組患者的一般資料比較，僅骨折次數(shù)差異有顯著性外(z=-3.401，P<0.001)，其他指標(biāo)比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 特立帕肽組及唑來(lái)膦酸組患者一般資料比較

2.2

特立帕肽組患者1～4年隨訪(fǎng)期間每年NVCF的構(gòu)成比分別為4.0%、4.0%、3.0%、2.0%；唑來(lái)膦酸組分別為5.7%、5.3%、5.5%、7.0%。校正了年齡、BMI、基線(xiàn)BMD、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史、既往骨折位置及次數(shù)等相關(guān)協(xié)變量后，特立帕肽組相對(duì)于唑來(lái)膦酸組在第1年時(shí)NVCF構(gòu)成比無(wú)明顯差異(P>0.05)；在第2～4年，相對(duì)于唑來(lái)膦酸組，特立帕肽對(duì)于NVCF事件均表現(xiàn)出了一定的保護(hù)作用(第2年OR=0.149，95%CI=0.021～0.741,P<0.05；第3年OR=0.011，95%CI=0.004～0.133，P<0.01；第4年OR=0.017，95%CI=0.001～0.222，P<0.01)。

Logistic回歸分析顯示，除了不應(yīng)用特立帕肽以外，高齡、低基線(xiàn)BMD、胸腰段骨折、既往多次骨折、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史均是新發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)因素，同時(shí)特立帕肽和糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史兩協(xié)變量間具有明顯的交互作用，預(yù)測(cè)值為-2.947，P<0.05(表2)。因此，對(duì)于既往是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素兩個(gè)亞組之間進(jìn)行了進(jìn)一步分析(表3)，校正的協(xié)變量包括年齡、BMI、基線(xiàn)BMD、骨折位置、既往骨折次數(shù)，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素亞組特立帕肽治療NVCF的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更低(OR=0.002,95%CI=0.001～0.103)。

表2 特立帕肽治療對(duì)于NVCF效應(yīng)的Logistic回歸分析

表3 不同亞組間特立帕肽治療對(duì)于NVCF效應(yīng)的Logistic回歸分析

2.3

如表4及圖1所示，經(jīng)重復(fù)測(cè)量混合線(xiàn)性效應(yīng)模型校正年齡等協(xié)變量以后，相對(duì)于唑來(lái)膦酸組，特立帕肽組中患者腰背部VAS評(píng)分隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)表現(xiàn)出了逐漸降低的趨勢(shì)(特立帕肽治療與時(shí)間的交互效應(yīng)比率為-3.381/每一隨訪(fǎng)區(qū)間，P<0.01)，而健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分EQ-5D則表現(xiàn)出了逐漸升高的趨勢(shì)(交互效應(yīng)比率為+0.038/每一隨訪(fǎng)區(qū)間，P<0.01)。另外，所有協(xié)變量中潛在增加患者腰背部VAS評(píng)分(正向效應(yīng))的因素有高齡、低基線(xiàn)BMD、類(lèi)風(fēng)濕病史、合并脊柱退變性疾病等；具有潛在降低患者生活質(zhì)量效應(yīng)(EQ-5D評(píng)分降低)的因素除高齡、低基線(xiàn)BMD、類(lèi)風(fēng)濕病史、合并脊柱退變性疾病外，還包括糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史等。

表4 應(yīng)用重復(fù)測(cè)量混合線(xiàn)性效應(yīng)模型評(píng)估特立帕肽治療對(duì)健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分的影響

3 討 論

PVP在骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折治療中的有效性早已被公認(rèn)，但該類(lèi)患者隨訪(fǎng)過(guò)程中臨床癥狀的復(fù)發(fā)是脊柱外科醫(yī)師需重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題[13]。隨著年齡增長(zhǎng)，未經(jīng)系統(tǒng)治療的情況下，患者術(shù)后骨量會(huì)進(jìn)一步下降，骨密度、椎體強(qiáng)度也進(jìn)一步下降。研究表明，骨質(zhì)疏松作為一種全身性疾病，是引發(fā)患者PVP術(shù)后再骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是引起術(shù)后持續(xù)性腰背疼痛、影響手術(shù)療效及患者生活質(zhì)量的重要原因[14]。本研究結(jié)果也顯示，脊柱基線(xiàn)骨密度較低是PVP術(shù)后新發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)因素之一。因此，從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療的角度來(lái)講，術(shù)后持續(xù)應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物，提高患者骨骼質(zhì)量，是降低再發(fā)骨折率，改善患者術(shù)后生活質(zhì)量的關(guān)鍵措施。

a為兩組校正后EQ-5D評(píng)分變化趨勢(shì)，b為兩組校正后VAS評(píng)分變化趨勢(shì)

唑來(lái)膦酸和特立帕肽分別屬于抑制骨吸收及促進(jìn)骨形成的兩種代表性藥物。雙磷酸鹽類(lèi)能夠抑制骨的吸收，從而降低骨的轉(zhuǎn)換率，使骨鹽沉積，最終降低骨折的發(fā)生率；唑來(lái)膦酸是含氮的雙膦酸鹽，攝入體內(nèi)后首先進(jìn)入破骨細(xì)胞，抑制法尼基焦磷酸合成酶的活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，減少骨質(zhì)吸收，從而達(dá)到抗骨折的作用[15]。當(dāng)前研究表明，OVCF患者PVP后的唑來(lái)膦酸治療相對(duì)于未應(yīng)用組可有效改善患者疼痛評(píng)分、骨密度及骨標(biāo)志物等指標(biāo)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)穩(wěn)定，降低再骨折率[16-17]。特立帕肽是目前最常用的促成骨藥物，其所含的甲狀旁腺激素可直接作用于成骨細(xì)胞，通過(guò)激活cAMP依賴(lài)的蛋白激酶A以及鈣依賴(lài)的蛋白激酶C的信號(hào)通路調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的活性，發(fā)揮促進(jìn)骨形成的作用，起到強(qiáng)化骨結(jié)構(gòu)、增加骨力量與骨強(qiáng)度以及促進(jìn)骨折愈合和結(jié)合率等的作用[18-19]。袁舉等[20]在2年隨訪(fǎng)期的研究中發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松壓縮性骨折經(jīng)皮穿刺后凸椎體成形術(shù)(PKP)術(shù)后聯(lián)合甲狀旁腺激素治療相對(duì)于單獨(dú)PKP治療，能更有效地提高患者的生活質(zhì)量，增加骨密度，降低椎體再發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)。目前，關(guān)于兩種藥物在促進(jìn)骨質(zhì)疏松骨折愈合、提高患者生活質(zhì)量的優(yōu)先選擇方面的大樣本對(duì)比性研究報(bào)道仍然較少。

OVCF患者通常骨質(zhì)量已經(jīng)處于較低水平，無(wú)論是骨合成還是骨吸收水平均無(wú)法維持正常，特別是在PVP手術(shù)骨水泥植入以后，骨合成的水平對(duì)骨折的愈合以及骨水泥與周?chē)俏⒔Y(jié)構(gòu)的牢固鉚接、預(yù)防骨水泥移位至關(guān)重要。當(dāng)前研究表明，特立帕肽可以有效加速骨質(zhì)疏松女性骨折的愈合和改善其功能[21-22]。因此，從理論上說(shuō)，術(shù)后首先應(yīng)用特立帕肽促進(jìn)骨合成以提高總體骨量，可以做到“開(kāi)源”；而應(yīng)用唑來(lái)膦酸抑制骨吸收減少骨量流失的策略，僅僅是在老年人本就為數(shù)不多的骨量上“節(jié)流”，相比較而言促成骨的用藥方式更加適合用于PVP術(shù)后這種機(jī)體亟需提高骨合成水平的狀態(tài)。

在本研究還發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于唑來(lái)膦酸治療，特立帕肽可以更有效地降低PVP術(shù)后4年隨訪(fǎng)期內(nèi)新發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)能夠有效緩解術(shù)后持續(xù)腰背痛并提高患者的生活質(zhì)量，這也與既往的相關(guān)研究結(jié)論相一致[23]。特別是對(duì)于糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松(GIOP)，此類(lèi)患者骨代謝的主要特點(diǎn)是持續(xù)性骨形成水平下降[24]，特立帕肽治療對(duì)于該亞組中新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用相對(duì)于未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者更加明顯，在一定程度上驗(yàn)證了該理論的合理性，也為臨床GIOP的治療提供了一種更優(yōu)選擇。

另外本研究也發(fā)現(xiàn)，高齡、低基線(xiàn)BMD、胸腰段的骨折、既往多次骨折、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史均是新發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)因素，這些結(jié)果與既往的研究相一致[25-26]，提示對(duì)于此類(lèi)患者我們?cè)谶M(jìn)行了PVP后應(yīng)該著重警惕再骨折的發(fā)生。

綜上所述，本研究首次對(duì)較大樣本臨床數(shù)據(jù)資料，通過(guò)Logistic回歸及重復(fù)測(cè)量資料混合線(xiàn)性模型校正干擾因素之后證明了相對(duì)于唑來(lái)膦酸治療，12個(gè)月的特立帕肽治療在降低PVP術(shù)后再發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)及提高患者的生活質(zhì)量方面更加有效。需要特別提出的是，特立帕肽的推薦使用療程為24個(gè)月，有研究表明隨著療程的延長(zhǎng)(6、12、24月)，患者的骨量呈遞增的趨勢(shì)[9]。但由于本地區(qū)醫(yī)保限制，特立帕肽使用時(shí)長(zhǎng)為12個(gè)月，這也是本研究的缺陷之處。本研究中特立帕肽治療僅針對(duì)于女性患者，缺乏對(duì)男性患者適用性的判斷；同時(shí)由于回顧性研究固有缺陷，缺少對(duì)于骨密度及骨代謝指標(biāo)的相關(guān)檢測(cè)分析，這也導(dǎo)致除了新發(fā)骨折率等指標(biāo)以外，不能更加客觀(guān)地說(shuō)明兩種治療方法的優(yōu)劣性；另外研究觀(guān)察窗僅為4年，更長(zhǎng)的隨訪(fǎng)時(shí)間及更大的樣本分析將更有說(shuō)服力。