P2Y12基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究

劉利龍，宋 佳，吳禹蒙，吳玉波（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱 150001）

當(dāng)前，心血管疾病已經(jīng)成為困擾人們健康的一個(gè)重大問題。血小板聚集是引起冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌缺血、心肌梗死等心血管疾病的主要病因，因此抗血小板治療已成為防治這些疾病的主要方法[1]。在眾多抗血小板藥物中，單獨(dú)使用氯吡格雷或聯(lián)合阿司匹林已被證實(shí)能有效治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血栓性疾病，尤其對(duì)減少經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療后的血栓再發(fā)生有十分重要的作用[2]。但是現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示[3]，PCI術(shù)后給予氯吡格雷常規(guī)劑量，仍有4%～30%的患者發(fā)生急性或者非急性血栓，越來越多的研究顯示這是由于個(gè)體對(duì)氯吡格雷反應(yīng)的變異性導(dǎo)致的[4-6]，由此產(chǎn)生了氯吡格雷抵抗的概念。目前研究顯示，較差的用藥依從性、前藥在肝臟代謝過程中的差異性、藥物之間的相互作用、血小板膜受體P2Y12的基因多態(tài)性都可能是產(chǎn)生個(gè)體用藥差異和導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的原因，其中P2Y12基因多態(tài)性可能是其中的一個(gè)主要因素[7]。Framingham流行病學(xué)調(diào)查表明，在抗血小板藥物療效個(gè)體差異中，遺傳因素的影響發(fā)揮著主要作用[8]。因此，本文擬就P2Y12基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 氯吡格雷與氯吡格雷抵抗

氯吡格雷是噻吩吡啶類抗血小板藥物，是血小板膜二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）受體P2Y12不可逆性拮抗藥，最早于1998年在美國上市。隨著氯吡格雷的廣泛應(yīng)用，其在臨床療效和不良反應(yīng)方面存在的顯著個(gè)體差異性引起了研究者的關(guān)注?；颊邔?duì)氯吡格雷的反應(yīng)較差或者無反應(yīng)，即使長期給予規(guī)定劑量的氯吡格雷，抑制血小板聚集效果也不明顯，且不能有效預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生，此現(xiàn)象稱為氯吡格雷抵抗。氯吡格雷用藥后無反應(yīng)、低反應(yīng)以及經(jīng)治療后的血小板高活性狀態(tài)，都是氯吡格雷抵抗的同義詞。

目前，國內(nèi)外研究人員對(duì)氯吡格雷抵抗尚無統(tǒng)一定義。氯吡格雷抵抗的含義一般包括臨床和實(shí)驗(yàn)室兩方面。（1）臨床方面：長期口服規(guī)定劑量氯吡格雷治療后，仍發(fā)生心血管不良事件，稱為氯吡格雷臨床抵抗。（2）實(shí)驗(yàn)室方面：Muller I等[8]認(rèn)為，給予600mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷治療后4h，若對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率下降＜10%稱為氯吡格雷抵抗，下降10%～30%稱為氯吡格雷半抵抗。也有研究人員將服藥前和服藥后測(cè)定由ADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集率（MAR）差值≤10%[9]，或經(jīng)過氯吡格雷治療后殘余有活性的血小板數(shù)量＞70%定義為氯吡格雷抵抗[10]。此外，近年還有將流式細(xì)胞計(jì)數(shù)舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白（VASP）作為評(píng)價(jià)氯吡格雷抵抗的一種新標(biāo)準(zhǔn)，如Bonello L等[11]將VASP指數(shù)≥50%定義為氯吡格雷抵抗。影響氯吡格雷抵抗的因素很多，包括基因多態(tài)性、年齡、性別、種族、環(huán)境和藥物相互作用等，其中基因多態(tài)性最為關(guān)鍵，參與藥物代謝轉(zhuǎn)化過程的CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等基因和血小板膜受體P2Y12基因的多態(tài)性都會(huì)影響到氯吡格雷抗血小板聚集的治療效果?；驒C(jī)制占氯吡格雷抵抗機(jī)制的30%[12]。

2 P2Y12基因多態(tài)性

基因多態(tài)性是指在一個(gè)生物群體中同時(shí)并經(jīng)常存在2種或多種不連續(xù)的變異基因型或等位基因。血小板膜受體P2Y12是氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的作用靶點(diǎn)，該受體基因多態(tài)性會(huì)直接影響到氯吡格雷的抗血小板治療效果。P2Y12受體C34T、G52T和i-T744c這3個(gè)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）都有可能影響氯吡格雷的抗血小板療效。

3 P2Y12基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性

3.1 G52T基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性

Fontana P等[5]在一項(xiàng)對(duì)98名健康的受試者關(guān)于P2Y12受體G52T位點(diǎn)基因多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)，TT基因型受試者更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，且對(duì)氯吡格雷的抗血小板治療反應(yīng)較差。該研究者[13]另一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，TT基因型與外周動(dòng)脈血管性疾病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性。Peter Staritz等[14]對(duì)557例患者的研究也得到類似的研究結(jié)果，TT基因型的患者比G等位基因攜帶患者的血小板聚集更顯著，而且發(fā)生氯吡格雷抵抗的頻率更高（P＝0.004）。說明TT基因型可能與氯吡格雷抵抗的發(fā)生存在相關(guān)性。

而von Beckerath N等[15]的研究結(jié)果卻顯示，TT基因型患者與G等位基因攜帶患者相比，5mmol/L ADP誘導(dǎo)的MAR[（43.9±21.4）%vs.（43.2±21.1）%，P＝0.77]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即TT基因型對(duì)氯吡格雷的抗血小板作用無影響。但是，其給予的劑量是常規(guī)負(fù)荷劑量的2倍，這是否對(duì)氯吡格雷的抗血小板作用有影響尚不可知。陳碧蓮等[16]對(duì)漢族健康受試者的一項(xiàng)研究得到了類似的結(jié)果，GG基因型與TT基因型受試者比較，服用氯吡格雷后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血小板聚集率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示G52T基因多態(tài)性對(duì)健康漢族人群服用氯吡格雷的抗血小板作用沒有影響。

孫瑩[17]在一項(xiàng)包含615例中國北方漢族患者的研究中，將氯吡格雷抵抗定義為采用光比濁法20μmol/L ADP誘導(dǎo)的殘余血小板聚集率≥70%；反之，則為非氯吡格雷抵抗。結(jié)果提示，G52T位點(diǎn)的3種基因型GG基因型、GT基因型、TT基因型在氯吡格雷抵抗組和非氯吡格雷抵抗組的分布頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.54）。耿嘉正[18]的研究結(jié)果表明，單獨(dú)給予氯吡格雷治療24h后，G52T位點(diǎn)T等位基因攜帶患者與GG基因型患者相比，MAR和MAR下降水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。王建軍[19]的研究結(jié)果顯示，P2Y12基因G52T位點(diǎn)的GG型、GT型、TT型攜帶患者在服藥前后的MAR下降水平、氯吡格雷抵抗發(fā)生頻率、心血管不良事件發(fā)生頻率上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。柳亞敏等[20]對(duì)109例PCI術(shù)后患者的研究中，將氯吡格雷抵抗定義為服藥前后血小板聚集率下降＜10%。結(jié)果顯示，G52T位點(diǎn)GG基因型患者與T等位基因攜帶患者的MAR下降水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，氯吡格雷抵抗發(fā)生率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Bierend A等[21]研究發(fā)現(xiàn)，P2Y12基因G52T位點(diǎn)T等位基因攜帶患者與非攜帶患者相比，血小板聚集率的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示G52T的基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷用藥后血小板聚集率的變化沒有影響。

然而，在基因多態(tài)性對(duì)心血管事件發(fā)生的影響上，唐曉芳等[22]的研究顯示，對(duì)行PCI術(shù)后的患者隨訪1年，G52T位點(diǎn)T等位基因攜帶患者與GG基因型患者相比，復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率更高，提示P2Y12基因G52T位點(diǎn)的T等位基因攜帶患者發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的可能性更大。而王建軍[19]研究結(jié)果則顯示，P2Y12基因G52T位點(diǎn)的GG型、GT型、TT型攜帶患者服藥后的心血管不良事件發(fā)生頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

眾多研究提示，G52T位點(diǎn)T等位基因的存在可能對(duì)氯吡格雷的抗血小板聚集作用沒有顯著影響，但對(duì)心血管不良事件的發(fā)生有何影響尚存在爭議，需更多研究加以證實(shí)。

3.2 C34T基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性

陳碧蓮等[16]對(duì)漢族健康受試者的研究發(fā)現(xiàn)，C34T位點(diǎn)CC基因型受試者與TT基因型受試者相比較，服藥前后的MAR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Bierend A等[21]研究發(fā)現(xiàn)，C34T位點(diǎn)的基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷的抗血小板聚集作用沒有影響。Ziegler S等[23]對(duì)外周動(dòng)脈疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，C34T位點(diǎn)T等位基因攜帶患者比CC基因型患者發(fā)生神經(jīng)學(xué)事件的概率要高，如發(fā)生腦卒中或動(dòng)脈血管重建的概率要高出4倍。同樣，孫瑩[17]研究發(fā)現(xiàn)，C34T位點(diǎn)的3種基因型CC型、CT型、TT型在氯吡格雷抵抗組和非氯吡格雷抵抗組的分布頻率分別為37.67%、51.37%、10.96%和50.96%、43.50%、5.54%，T等位基因在氯吡格雷抵抗組分布頻率顯著高于在非氯吡格雷抵抗組，T等位基因的存在增加了發(fā)生氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)（OR＝1.88，95%CI：1.26～2.79，P＝0.004）。但是，唐曉芳等[22]的研究結(jié)果卻不一樣，P2Y12基因C34T位點(diǎn)3種基因型之間無論是復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，還是單一心血管事件的發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Tang等[24]在2013年另一項(xiàng)對(duì)中國人的研究中，檢測(cè)了CYP2C19和P2Y12兩種基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性的影響，發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因G681A位點(diǎn)的A等位基因和P2Y12基因C34T位點(diǎn)的T等位基因共同存在時(shí)，與氯吡格雷的低反應(yīng)性和心血管不良事件的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性。提示兩個(gè)基因突變位點(diǎn)的突變基因同時(shí)存在時(shí)，可能比只存在單一基因突變位點(diǎn)的突變基因時(shí)對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響要大，這需要更多進(jìn)一步的相關(guān)研究證實(shí)。耿嘉正[18]的研究也發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)給予氯吡格雷治療24h后，C34T位點(diǎn)T等位基因型攜帶患者較CC基因型患者M(jìn)AR和MAR下降水平顯著降低（P＜0.05）。王建軍[19]的研究結(jié)果表明，C34T位點(diǎn)3種基因型患者的MAR下降水平相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），CC型為（14.03±10.60）%，CT型為（12.60±11.73）%，TT型為（3.27±3.01）%；氯吡格雷抵抗發(fā)生率相比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），CC型為26.31%（35/133），CT型為45.65%（42/92），TT型為72.73%（16/22），消除CYP2C19*2的影響，研究結(jié)果也沒有改變。

眾多研究認(rèn)為，C34T位點(diǎn)T等位基因的存在可能會(huì)使氯吡格雷用藥后的MAR下降水平顯著降低，氯吡格雷抵抗的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，但對(duì)心血管不良事件的發(fā)生有何影響存在爭議，需要更多的研究和相關(guān)的循證研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 i-T744c基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性

Cuisset T等[25]對(duì)597位非致死性急性冠脈綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，給予患者負(fù)荷劑量600mg的氯吡格雷，對(duì)i-T744c位點(diǎn)的TT、TC、CC 3種基因型用10μmol/L ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、VASP指數(shù)等方法分別檢測(cè)抗血小板聚集的效果。結(jié)果顯示，TT、TC、CC 3種基因型之間比較，對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集效果的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.39，P＝0.97）。提示i-T744c基因多態(tài)性可能對(duì)氯吡格雷的抗血小板聚集效果沒有影響。孫瑩[17]的研究結(jié)果顯示，P2Y12基因i-T744c位點(diǎn)的3種基因型（TT型、TC型、CC型）在氯吡格雷抵抗組和非氯吡格雷抵抗組分布頻率分別為60.27%、36.99%、2.74%和68.87%、28.57%、2.56%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Angi?olillo DJ等[26]研究發(fā)現(xiàn)，無論是在短期還是長期氯吡格雷治療過程中，P2Y12基因i-T744c位點(diǎn)的基因多態(tài)性都不會(huì)影響氯吡格雷的抗血小板聚集效果。王建軍[19]研究顯示，在消除CYP2C19的G681A位點(diǎn)基因多態(tài)性的影響后，P2Y12基因i-T744c位點(diǎn)3種基因型（TT型、TC型、CC型）患者治療后的血小板聚集率的下降幅度和氯吡格雷抵抗的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而且，i-T744c位點(diǎn)的基因多態(tài)性與心血管不良事件的發(fā)生頻率亦無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。然而，Malek LA等[27]的一項(xiàng)關(guān)于經(jīng)PCI治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，P2Y12基因i-T744c位點(diǎn)C等位基因和CYP2C19基因G681A位點(diǎn)A等位基因均攜帶者應(yīng)用氯吡格雷后，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集時(shí)間比對(duì)照組顯著縮短（95s vs.289s，P＝0.002），提示上述兩個(gè)位點(diǎn)共存的基因多態(tài)性比單一位點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷抵抗發(fā)生的影響要大，給患者帶來的危險(xiǎn)亦更大。

眾多研究提示，i-T744c位點(diǎn)C等位基因的存在不會(huì)增加氯吡格雷抵抗和心血管不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)。但是，對(duì)于CYP2C19的G681A位點(diǎn)A等位基因和P2Y12的i-T744c位點(diǎn)C等位基因共同存在時(shí)會(huì)對(duì)氯吡格雷的療效產(chǎn)生怎樣的影響，尚存爭議，還有待更多研究去探索。

4 展望

P2Y12受體是氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的作用靶點(diǎn)，在氯吡格雷發(fā)揮抗血小板作用的過程中起著重要作用。該受體C34T、G52T和i-T744c 3個(gè)位點(diǎn)的基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷抗血小板治療效果的影響，各研究無統(tǒng)一定論，尚需要更多的前瞻性研究結(jié)果來作為指導(dǎo)臨床合理使用氯吡格雷的依據(jù)。并且，越來越多的研究者關(guān)注到共存基因多態(tài)性而不僅僅是單一基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性。制定個(gè)體化給藥方案，解決氯吡格雷低反應(yīng)問題，防止氯吡格雷抵抗的發(fā)生，有助于更好地預(yù)防PCI術(shù)后主要心血管不良事件的發(fā)生，改善患者預(yù)后。值得注意的是，以P2Y12基因檢測(cè)結(jié)果作為依據(jù)制定氯吡格雷治療方案，目前尚不可行，還需要更多的前瞻性研究作為基礎(chǔ)。

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