大劑量鹽酸氨溴索對(duì)肺部的保護(hù)作用的Meta分析

潘珍，黎嘉文（1.廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院，廣州5100；.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣州51063）

鹽酸氨溴索（Ambroxol hydrochloride）是一種多糖纖維分解劑，能夠分解糖蛋白的多糖纖維部分，使其斷裂，由此可致痰液黏稠度降低，并可增加支氣管腺體分泌，刺激肺泡表面活性物質(zhì)的生成，增加漿液腺的分泌，以利于支氣管上皮修復(fù)，改善纖毛上皮黏液層的運(yùn)輸功能，從而使痰液稀釋，易于咳出。大劑量鹽酸氨溴索還具有促進(jìn)活性物質(zhì)合成、抗炎、抗氧化等作用，因而可用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）和呼吸窘迫綜合征（ARDS）的治療。鹽酸氨溴索使用說明書中推薦劑量為：成人及12歲以上兒童每天2～3次，每次15mg[1]。目前，國(guó)內(nèi)臨床多使用大劑量鹽酸氨溴索來治療有大量痰液的重癥患者，根據(jù)病情嚴(yán)重程度每日劑量從幾十毫克到幾百毫克不等[2-3]。國(guó)外早在20世紀(jì)80年代就有研究證明，鹽酸氨溴索每日120mg的治療劑量能顯著改善慢性支氣管炎患者癥狀。近年來，雖有研究報(bào)道鹽酸氨溴索可減緩COPD等重癥疾病的加重，但大劑量用于治療成人ARDS的報(bào)道卻并不多見[4]。目前，尚無關(guān)于大劑量鹽酸氨溴索對(duì)肺部的保護(hù)作用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了大劑量鹽酸氨溴索對(duì)肺部的保護(hù)作用，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：≥60歲的COPD急性加重期患者、胸部創(chuàng)傷所致肺損傷患者，種族、性別、國(guó)籍、治療方式不限，治療時(shí)間不超過兩周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者。②合并肺、肝、腎等臟器功能衰竭患者，對(duì)鹽酸氨溴索有過敏史的患者及患有不能接受干預(yù)措施或在試驗(yàn)階段存在危及生命的并存疾病的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組患者采用常規(guī)治療加大劑量鹽酸氨溴索（劑量、給藥次數(shù)及療程不限），對(duì)照組患者僅采用常規(guī)治療。常規(guī)治療包括吸氧、抗感染、解痙平喘等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：①肺不張發(fā)生率，②肺感染發(fā)生率，③動(dòng)脈血氧分壓[pbt（O2）]，④氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）；次要結(jié)局指標(biāo)：⑤機(jī)械通氣時(shí)間，⑥COPD患者治療有效率。

排除研究對(duì)象為動(dòng)物或人和動(dòng)物的研究；研究對(duì)象為先天性肺部異常和染色體異常的研究；沒有辦法獲得文獻(xiàn)全文的研究；證據(jù)質(zhì)量低（患者具體數(shù)量未列出，只有比率）的研究；研究對(duì)象為兒童的研究；試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基線水平差異性大，具有異質(zhì)性的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：“呼吸窘迫綜合征”“新生兒呼吸窘迫綜合征”“慢性阻塞性肺疾病”“大劑量”“沐舒坦”“氨溴索”“圍手術(shù)期”等；英文檢索詞：“ARDS”“NRDS”“COPD”“high-dose”“Mucosolvan”“Ambroxol”“Periopera?tive period”“Ambroxol hydrochloride for lung protection”。檢索時(shí)間為建庫起至2013年2月。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

用統(tǒng)一的評(píng)價(jià)表格對(duì)每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，提取的文獻(xiàn)信息包括原文題目、作者、研究對(duì)象用藥劑量、療程、結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用RCT的五條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：隨機(jī)分配方法是否正確；是否做到分配隱藏，方法是否正確；是否采用盲法；數(shù)據(jù)是否完整；有無選擇性報(bào)道。如果上述五條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均滿足，則評(píng)為A級(jí)，質(zhì)量最高；如果僅滿足部分質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，則評(píng)為B級(jí)，質(zhì)量一般；如果上述質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則評(píng)為C級(jí)，質(zhì)量最差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。肺不張發(fā)生率、肺感染發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；pbt（O2）、氧合指數(shù)等計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）表示。使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05）。經(jīng)檢驗(yàn)無異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，計(jì)算總的OR值或MD值和95%可信區(qū)間（CI）；如果研究間存在異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

本研究初步收集到60篇文獻(xiàn)，其中55篇中文文獻(xiàn)，5篇英文文獻(xiàn)。參照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，逐一篩選、評(píng)價(jià)后，最終共納入20項(xiàng)RCT，合計(jì)1266例患者。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

續(xù)表1Continued tab 1

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的20項(xiàng)研究均提及采用隨機(jī)方法，但均未說明隨機(jī)的具體實(shí)施方法；20項(xiàng)研究亦未說明是否實(shí)施了分配隱藏，是否采用了盲法，且均未提及依從性以及是否進(jìn)行了隨訪。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 肺不張發(fā)生率 5項(xiàng)研究報(bào)道了肺不張發(fā)生率，合計(jì)342例患者[14-15，20，23-24]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肺不張發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.31，95%CI（0.13，0.76），P＝0.01]，說明大劑量鹽酸氨溴索可降低胸部創(chuàng)傷所致的肺不張發(fā)生率。

2.3.2 肺感染發(fā)生率 6項(xiàng)研究報(bào)道了肺感染發(fā)生率，合計(jì)382例患者[14-15，19-20，23-24]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.95，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肺感染發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.29，95%CI（0.15，0.57），P＜0.000]，說明大劑量鹽酸氨溴索可降低胸部創(chuàng)傷所致的肺感染發(fā)生率。

2.3.3 pbt（O2）8項(xiàng)研究報(bào)道了ARDS患者pbt（O2），合計(jì)406例患者[2，6-8，12，16，21-22]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.07，I2＝47%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者pbt（O2）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝11.06，95%CI（8.95，13.18），P＜0.000]，說明大劑量鹽酸氨溴索可升高ARDS患者的pbt（O2）。

2.3.4 PaO2/FiO26項(xiàng)研究報(bào)道了ARDS患者PaO2/FiO2，合計(jì) 301例患者[6-7，13，16，21-22]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.14，I2＝14%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者PaO2/FiO2比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝28.55，95%CI（22.62，34.47），P＜0.000]，說明大劑量鹽酸氨溴索可升高ARDS患者的PaO2/FiO2。

圖1 兩組患者肺不張發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of atelec?tasis in 2groups

圖2 兩組患者肺感染發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of lung infection in 2groups

圖3 兩組患者pbt（O2）的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of pbt（O2）of the patients in 2groups

圖4 兩組患者PaO2/FiO2的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PaO2/FiO2 of the pa?tients in 2groups

2.3.5 機(jī)械通氣時(shí)間 3項(xiàng)研究報(bào)道了機(jī)械通氣時(shí)間，合計(jì)137例患者[6，13，16]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.43，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－4.91，95%CI（－6.99，－2.84），P＜0.000]，說明大劑量鹽酸氨溴索可縮短ARDS患者使用呼吸機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣的時(shí)間。

2.3.6 COPD患者治療有效率 5項(xiàng)研究報(bào)道了COPD患者治療有效率，合計(jì)448例患者[9-11，17-18]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.24，I2＝28%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.71，95%CI（1.05，2.80），P＝0.03]，說明大劑量鹽酸氨溴索可提高COPD患者治療的有效率。

圖5 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the duration of me?chanical ventilation in 2groups

圖6 兩組COPD患者治療有效率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of effective rate of large-dose of mucosolvin for COPD

2.4 發(fā)表偏倚分析

以PaO2/FiO2效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，詳見圖7。由圖7可見，倒漏斗圖均基本對(duì)稱，表明不存在發(fā)表偏倚。

2.5 敏感性分析

8項(xiàng)報(bào)道pbt（O2）的研究存在異質(zhì)性（P＝0.01），其中鄭鵬[6]的研究質(zhì)量較低而權(quán)重值較大，將該研究剔除后，合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，兩組比較差異仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝10.30，95%CI（8.32，12.28），P＜0.000]。提示該指標(biāo)的結(jié)論穩(wěn)定性較高。

3 討論

鹽酸氨溴索作為一種反式-4環(huán)己醇?xì)溲趸?，大劑量?yīng)用能有效清除氧自由基，抑制呼吸暴發(fā)、脫顆粒和胞漿內(nèi)鈣離子濃度的改變，并減少炎性介質(zhì)的釋放；同時(shí)，可促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞合成和分泌表面活性物質(zhì)，維持肺泡正常結(jié)構(gòu)[25-26]。提示大劑量鹽酸氨溴索對(duì)肺部具有明顯保護(hù)作用，可減輕肺損傷程度，促進(jìn)肺修復(fù)。其機(jī)制可能與氨溴索可以恢復(fù)纖毛的活性、增強(qiáng)纖毛運(yùn)輸能力、調(diào)節(jié)黏液性分泌、緩解氣道平滑肌痙攣、抑制氣道平滑肌收縮、改善肺通氣和換氣功能有關(guān)[27]。此外，其還能抑制細(xì)胞因子釋放及花生四烯酸代謝產(chǎn)物生成，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)氧合，糾正低氧血癥[28]。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究結(jié)果與現(xiàn)有動(dòng)物研究結(jié)果基本一致，從臨床上證實(shí)了大劑量鹽酸氨溴索在保護(hù)肺部方面的價(jià)值。本Meta分析結(jié)果表明，對(duì)胸部創(chuàng)傷患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用大劑量鹽酸氨溴索可降低肺不張發(fā)生率及肺感染發(fā)生率；加用大劑量鹽酸氨溴索治療ARDS患者的pbt（O2）、PaO2/FiO2高于常規(guī)治療，進(jìn)行呼吸機(jī)機(jī)械通氣的時(shí)間短于常規(guī)治療；此外，加用大劑量鹽酸氨溴索還可提高COPD患者的治療有效率。

本研究納入的均為國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)，雜志級(jí)別、質(zhì)量參差不齊，降低了Meta分析的論證強(qiáng)度。主要問題包括：（1）納入研究中無一篇報(bào)道采取分配隱藏，易發(fā)生選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚；（2）納入研究中無一篇報(bào)道采取盲法，易發(fā)生測(cè)量性偏倚；（3）療效判斷指標(biāo)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；（4）未對(duì)遠(yuǎn)期效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

綜上所述，大劑量鹽酸氨溴索對(duì)肺部有較好的保護(hù)作用。由于納入研究方法學(xué)質(zhì)量上的局限性，此結(jié)論尚需要大樣本、多中心、前瞻性的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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