α-倒捻子素的生物活性與藥理作用研究進展Δ

王卓群，胡 萍，余少文（.深圳大學生命科學學院，廣東深圳 58060；2.深圳大學材料學院，廣東深圳58060；3.深圳市特種功能材料重點實驗室，廣東深圳 58060）

α-倒捻子素的生物活性與藥理作用研究進展Δ

王卓群1＊，胡 萍2，3#，余少文1（1.深圳大學生命科學學院，廣東深圳 518060；2.深圳大學材料學院，廣東深圳518060；3.深圳市特種功能材料重點實驗室，廣東深圳 518060）

目的：為α-倒捻子素的研究與開發(fā)提供參考。方法：查閱近些年國內(nèi)外關于α-倒捻子素的文獻，并對相關文獻進行分類與整理。結(jié)果：α-倒捻子素在抑制環(huán)氧化酶和葡萄糖苷酶、拮抗組胺受體、抗炎、抗氧化、抗致病菌、抑制神經(jīng)鞘磷脂酶、促進細胞凋亡以及對阿爾茨海默癥的延緩等方面具有一定的研究價值。結(jié)論：α-倒捻子素有多種生物活性與藥理作用，具有良好的應用前景。

α-倒捻子素；山竹；藥理作用；阿爾茨海默癥；呫噸酮

＊碩士研究生。研究方向：生物化學與分子生物學。E-mail：saintpaul.428@163.com

#通信作者：副教授。研究方向：生物材料。E-mail：huping@szu. edu.cn

α-倒捻子素（α-mangostin）可從藤黃科藤黃屬植物山竹（GarciniamangostanaL.）果殼中分離獲得，是具有生物活性的呫噸酮類化合物。山竹又名莽吉柿、倒捻子、鳳果，是有名的熱帶水果。山竹果殼在一些地區(qū)用于民間治療痢疾、皮膚感染、消炎和殺菌[1]。

α-倒捻子素不僅存在于山竹中，其他植物也含有該種成分。如Likubo K等[2]在實驗室成功獲得環(huán)化合成的α-倒捻子素。20世紀80年代以來，α-倒捻子素的藥理作用逐漸得到研究者重視?，F(xiàn)將近幾年來國內(nèi)外對α-倒捻子素的最新藥理研究進展綜述如下。

1 抑制環(huán)氧化酶-2 （COX-2 ）的作用

誘導型COX-2參與病理條件下的應急反應，其高表達對炎癥、疼痛、心血管疾病、阿爾茨海默癥（AD）、癌癥的發(fā)生都起著明顯的促進作用，因此尋找COX-2抑制劑就成為近年來研究的熱點之一，α-倒捻子素作為COX-2抑制劑的實驗對象獲得不少關注。Chae HS等[3]用Ca2+載體A23178和佛波醇-12-豆蔻酸脂-13-乙酸脂（PMA）共同培養(yǎng)α-倒捻子素預處理過的骨髓來源的肥大細胞（BMMC）。酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法結(jié)果顯示，α-倒捻子素對BMMC中前列腺素D2（PGD2）的釋放具有劑量依賴性抑制作用。逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）結(jié)果顯示，α-倒捻子素對BMMC中COX-2mRNA的表達量具有一定的下調(diào)作用。Chen LG等[4]將α-倒捻子素作用于經(jīng)脂多糖（LPS）處理后的小鼠巨噬細胞RAW 264.7，發(fā)現(xiàn)其能顯著抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的表達。

2 對阿爾茨海默癥的延緩作用

AD是一種漸進性的神經(jīng)退行性疾病，腦部Aβ蛋白聚沉是其重要發(fā)病機制之一。α-倒捻子素是一種分子質(zhì)量較小的脂溶性分子，能進入神經(jīng)系統(tǒng)，是治療AD的潛在候選藥物之一。

2.1 提高大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的存活率

Wang Y等[5]將不同濃度的α-倒捻子素分別與Aβ1-40和Aβ1-42這兩種低聚蛋白共同培養(yǎng)24 h后，發(fā)現(xiàn)大鼠神經(jīng)元存活率均明顯提高。這提示α-倒捻子素具有抑制這兩種低聚蛋白誘導產(chǎn)生神經(jīng)毒性的活性。

2.2 抑制Aβ低聚物誘導引起的軸突損傷

可溶性的Aβ低聚物導致軸突營養(yǎng)不良，樹突退化及損傷[8]。SzegediV等[6]認為，在早期AD中神經(jīng)元死亡之前，突觸就發(fā)生了病變。1 nmol/L的低聚Aβ1-40和Aβ1-42蛋白分別減少突觸總長度和分支點數(shù)目，而將這兩種低聚蛋白分別與5 nmol/Lα-倒捻子素共同培養(yǎng)24 h后，突觸總長度和分支點數(shù)目均明顯增加。

2.3 降低Aβ1-40和Aβ1-42蛋白的聚集程度

作為一種多酚，α-倒捻子素可能攻擊β-發(fā)夾結(jié)構。分子對接動態(tài)模擬試驗結(jié)果顯示，α-倒捻子素“落入”Aβ蛋白中一個類似口袋形狀的凹形區(qū)域，增強Aβ蛋白上第19位苯丙氨酸（Phe19）與α-倒捻子素上苯環(huán)的疏水作用，促使Aβ蛋白上第16位的賴氨酸（Lys16）、第22位的谷氨酸（Glu22）和第23位的天冬氨酸（Asp23）與α-倒捻子素上的酚羥基形成氫鍵并穩(wěn)定其構象，從而干擾了Aβ蛋白之間的聚集。

點印跡實驗結(jié)果顯示，α-倒捻子素濃度依賴性地降低Aβ蛋白二聚體和三聚體的數(shù)目。ShankarGM等[7]認為，可溶性的Aβ二聚體和三聚體能長時間地損害并降低小鼠海馬區(qū)域的樹突密度，使大鼠意志消極并回避學習。這提示α-倒捻子素可以特異性地減少Aβ蛋白的聚集，對AD患者的病情有一定的延緩作用。

2.4 抑制Aβ纖維與其前體纖維的形成

Aβ蛋白上的第23位的天冬氨酸（Asp23）與第28位的賴氨酸（Lys28）形成的鹽橋結(jié)構在Aβ纖維的形成過程中扮演著重要的角色，阻斷該鹽橋的形成可抑制Aβ纖維的形成。α-倒捻子素上的酚羥基與Aβ蛋白上Asp23的結(jié)合，阻斷了Asp23與Lys28之間鹽橋的形成，從而抑制了Aβ纖維的形成。24 h動態(tài)ThT熒光法和TEM成像實驗表明，α-倒捻子素與Aβ1-40或Aβ1-42蛋白共同培養(yǎng)后，α-倒捻子素完全抑制了Aβ纖維的形成。這提示α-倒捻子素在早期可能干預了前體纖維的形成。

3 抗炎作用

從動物水平來看，在小鼠福爾馬林實驗和熱板疼痛實驗中，α-倒捻子素（25mg/kg）有明顯的鎮(zhèn)痛效果[8]。α-倒捻子素對角叉菜膠注射導致的大鼠爪子水腫也有明顯的抑制效果。

α-倒捻子素能治療由丙酸桿菌（Propionibacterium acnes）引發(fā)的痤瘡炎癥，并能減少經(jīng)LPS處理過的小鼠血漿中腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細胞介素（IL）-6的含量，對類風濕性關節(jié)炎的免疫調(diào)節(jié)有一定的治療作用[9]。Sampath PD等[10]研究得出α-倒捻子素通過減輕因異丙腎上腺素（ISO）誘導而發(fā)生的氧化應激和細胞損傷，有效下調(diào)異常TNF-α和COX-2的表達。Jang HY等[11]研究了α-倒捻子素對卵清蛋白（OVA）誘導的過敏性哮喘的藥理作用，發(fā)現(xiàn)α-倒捻子素能顯著緩解過敏性哮喘的主要病癥，如抑制炎癥細胞聚集在呼吸道、氣道高反應性（AHR）、細胞因子Th2的減少等。

參與炎性反應各階段的許多分子都受NF-κB轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族的調(diào)控，包括COX-2、TNF-α、誘導型NO合成酶（iNOS）、炎癥因子、趨化因子、黏附分子、生長因子和相關受體等。α-倒捻子素能降低磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）的活性，抑制蛋白激酶Akt的磷酸化，影響NF-κB信號通路。Itoh T等[12]研究發(fā)現(xiàn)，α-倒捻子素在大鼠嗜堿性白血病RBL-2H3細胞中抑制了由IgE受體致敏的炎癥因子組胺的釋放，并認為其作用機制是抑制了胞內(nèi)信號分子Syk及PLCγs等相關信號的傳導。此外，通過抑制胞外Ca2+內(nèi)流，α-倒捻子素抑制了細胞內(nèi)Ca2+濃度的增加，這一作用也可能影響了炎癥因子的釋放。

4 抗氧化作用

需氧細胞在代謝過程中產(chǎn)生一系列活性氧簇（ROS），如·OH和·O2-等。在·OH和·O2-清除實驗中，α-倒捻子素濃度依賴性地清除ROS。

Pedraza-ChaverríJ等[13]發(fā)現(xiàn)，α-倒捻子素濃度依賴性地減少由3-硝基丙酸（3-NP）誘導的神經(jīng)細胞死亡，并推測這個過程可能與ROS的減少有關。在體外，α-倒捻子素抑制低密度脂蛋白質(zhì)（LDL）的氧化，延長LDL被Cu2+誘導氧化的滯后時間，直接或間接保護LDL免受損傷。Mahabusarakam W等[14]發(fā)現(xiàn)，C-3或C-6羥基被甲基、乙酸基、丙二醇基或腈基中的任意一個基團修飾，將大大降低其抗氧化的活性。相反，C-3和C-6羥基被氨乙基修飾，將增強抗氧化活性。

5 抑制神經(jīng)鞘磷脂酶的作用

神經(jīng)鞘磷脂酶（SMase）是神經(jīng)鞘磷脂（SM）的水解酶，參與調(diào)節(jié)細胞的生長、分化、凋亡等過程。SMase在胃腸道中具有很高的活性，與腸道腫瘤的發(fā)生有很大的關系。α-倒捻子素競爭性地抑制腦源性的SMase的活動，對aSMase的作用強于對中性神經(jīng)鞘磷脂酶（nSMase）的作用。用四苯基膦-四氯化碳（PPh3-CCl4）合成呫噸酮的框架結(jié)構，并進一步合成α-倒捻子素，其抑制aSMase的IC50為4.21μmol/L。Hamada M等[15]用具有二芳醚基結(jié)構的化合物合成的α-倒捻子素，對aSMase也具有非常高的選擇性抑制活性。

6 細胞凋亡作用

α-倒捻子素對前列腺癌、淋巴癌、乳腺癌均有抑制作用。在體外實驗中，α-倒捻子素抑制由二甲基苯并蒽（DMBA）誘發(fā)的乳腺癌，IC50為2.44μmol/L[16]。Suksam rarn S等[17]發(fā)現(xiàn)，α-倒捻子素對BC-1乳腺癌細胞的增殖有抑制作用，IC50為2.24μmol/ L。α-倒捻子素對人類口腔癌細胞HSC-3和人類慢性粒細胞白血病癌細胞K562的增殖均有較強的抑制作用，其IC50分別為0.33、0.48μmol/L[18]。有實驗得出，α-倒捻子素濃度依賴性地抑制U87細胞和PC12細胞的增殖[19]。Sato A等[20]發(fā)現(xiàn)，通過抑制Ca2+-ATP酶，α-倒捻子素可誘導PC12腫瘤細胞的凋亡。

α-倒捻子素抑制人類白血病細胞株HL-60的增殖，當其濃度為10μmol/L時，就能誘導該細胞凋亡[21]。Matsumoto K等[22]推測，α-倒捻子素可能介導線粒體的凋亡途徑。用α-倒捻子素處理HL-60細胞1～2 h后，線粒體功能發(fā)生損傷，包括體積膨脹、膜電位損失、胞內(nèi)ATP減少和細胞色素c/AIF的釋放。另一方面，經(jīng)過α-倒捻子素處理，不會影響B(tài)cl-2家族蛋白的表達和MAP激酶的激活。這些結(jié)果表明，在誘變早期，α-倒捻子素優(yōu)先靶向線粒體，導致HL-60細胞的凋亡。此外，α-倒捻子素結(jié)構上的甲氧基替代羥基后會極大的減少膜電位的損失，這表明取代基的不同與膜電位的損失程度有一定關聯(lián)。

Wang JJ等[23]選用人類黑色素瘤細胞株SK-MEL-28，對山竹果殼中的α-倒捻子素進行了細胞毒性研究。通過天冬氨酸蛋白酶的激活和線粒體膜通道的破壞等途徑，將半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-3的活性增加了25倍，并將線粒體膜電位降低至原來的1/9。與未處理細胞相比（凋亡率為1.7%），濃度為18.27μmol/L的α-倒捻子素誘導SK-MEL-28細胞的凋亡率為59.6%。

對于三種人類頭頸部鱗狀癌細胞（HNSGG）HN-22、HN-30和HN-31細胞，α-倒捻子素濃度和時間依賴性地下調(diào)抗凋亡基因（Bcl-2）的表達及上調(diào)促凋亡基因（Bax）和p53的表達，從而誘導HNSGG細胞凋亡[24]。

骨肉瘤是犬中最常見的原發(fā)性骨腫瘤，鑒于藥物成本高和嚴重的毒性反應，很少采用化療方法。α-倒捻子素能抑制犬骨腫瘤細胞株D-17增殖，IC50為36.54μmol/L。在D-17細胞中，α-倒捻子素會誘導膜上的磷脂酰絲氨酸（PS）翻轉(zhuǎn)和線粒體膜電位的損失[25]。

Matsumoto K等[26]研究得出，20μmol/L的α-倒捻子素對人結(jié)直腸腺癌上皮細胞DLD-1的增殖有強烈的抑制作用，并且它的抗腫瘤效果與羥基的數(shù)目緊密相關。另外，α-倒捻子素使細胞分裂周期停滯在G1時期，影響細胞周期蛋白Cyclins，Cdc2和p27的表達，從而抑制DLD-1的增殖。5-Fu是治療結(jié)直腸腺癌有效的化療藥物之一，與單獨使用5μmol/L的α-倒捻子素或5-Fu相比，用2.5μmol/L的α-倒捻子素與5-Fu共同處理細胞后，明顯增加抑制增殖的作用。因此，α-倒捻子素可望作為一種誘導DLD-1細胞凋亡的化療增敏劑[27]。

在肺、卵巢和睪丸腫瘤中，順鉑（CDDP）是一種被廣泛應用的化療藥物，其主要的不良反應是急性腎損傷。這種副作用引起與p53蛋白相關的腎小管上皮細胞（LLC-PK1）凋亡。Sánchez-Pérez Y等[28]將5μmol/L的α-倒捻子素、100μmol/L CDDP與LLC-PK1共同培養(yǎng)24 h后，發(fā)現(xiàn)由CDDP誘導的細胞凋亡減弱，p53蛋白的表達量減少，ROS的增加和谷胱甘肽（GSH）的消耗均減緩。這提示α-倒捻子素對CDDP誘導的LLC-PK1損傷起一定的保護作用，可考慮將其與CDDP協(xié)同使用，減輕由CDDP用藥引起的不良反應。

7 組胺H1 受體拮抗作用

抗組胺藥物主要通過阻斷組胺H1受體而起作用，臨床上用于治療組胺釋放所致的過敏性疾病，如哮喘和支氣管痙攣等。α-倒捻子素分子結(jié)構與抗組胺藥物不同，沒有氮原子，但對組胺H1卻有明顯的抑制作用，可能成為一個潛在的組胺拮抗劑。

美吡拉敏-3H是大鼠主動脈平滑肌細胞的組胺H1受體拮抗劑，動力學分析表明，α-倒捻子素濃度依賴性地與美吡拉敏-3H對組胺H1受體產(chǎn)生競爭性抑制。α-倒捻子素濃度依賴性地抑制組胺誘導的離體兔子主動脈和豚鼠氣管的收縮，但是當KCl、苯腎上腺素或氯化氨甲酰膽堿存在時，α-倒捻子素則對主動脈和氣管的收縮作用不產(chǎn)生影響。用α-倒捻子素處理后，通過監(jiān)控平滑肌機械性收縮和放射性配體標記培養(yǎng)的血管平滑肌細胞，也發(fā)現(xiàn)α-倒捻子素是一種新型的組胺H1受體選擇-競爭性拮抗劑[29]。

8 對α-葡萄糖苷酶的抑制作用

Ryu HW等[30]從山竹果殼中分離得到16種化合物，分別研究了它們對α-葡萄糖苷酶的抑制作用。這16種化合物的IC50值范圍為1.5～63.5μmol/L。其中，用α-倒捻子素處理底物后IC50為53.3μmol/L，表明這些化合物具有良好的α-葡萄糖苷酶的抑制作用。經(jīng)HPLC分析得知主峰出現(xiàn)在活性較高的α-倒捻子素，其出峰時間為77.8min，提示α-倒捻子素是山竹果殼中抑制α-葡萄糖苷酶的主要成分。

9 抗致病菌作用

最小抑菌濃度（M IC）是指在特定環(huán)境下培養(yǎng)24 h后對某種微生物的生長產(chǎn)生明顯抑制的最低藥物濃度，用于定量測定某種物質(zhì)的體外抗菌活性。一般采用濾紙片擴散法或肉湯稀釋法測定。有不少研究表明，山竹果殼提取物及其有效成分α-倒捻子素對自然界多種致病菌具有較強的抑制作用。如，α-倒捻子素對肺結(jié)核分枝桿菌（H37Ra或H37Rv）及糞腸球菌（E.faecalis）的M IC分別為15.23、4.80μmol/L[31-32]。

Arunrattiyakorn P等[33]利用核磁共振（NMOL/LR）研究了α-倒捻子素在膠孢炭疽菌（EYL 131）和匙囊新薩托菌（Neosartorya spathulata，EYR042）這兩種真菌里的代謝情況，發(fā)現(xiàn)代謝物之一的3-硫酸基倒捻子素可顯著抗結(jié)核分枝桿菌活性。Koh JJ等[34]報道，α-倒捻子素和細菌細胞膜直接作用，呈濃度依賴性地促使膜受損從而起到殺菌作用。

10 其他作用

有學者采用亞硝酸鹽建立缺氧模型，考察α-倒捻子素對缺氧小鼠生存時間的影響。結(jié)果表明，α-倒捻子素具有一定的耐化學缺氧作用，可用于缺氧、缺血性損傷的保護，具體機制尚待進一步研究[35]。α-倒捻子素對脂肪細胞的脂滴具有抑制積累和促進分解的雙重作用，6、12μmol/L的α-倒捻子素分別抑制大約20%和60%的脂滴累積，30μmol/L的α-倒捻子素可使約15%的脂滴被降解[36]。α-倒捻子素能抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ和Ⅱ的活性，其IC50分別為15.0、7.5μmol/L[37]。鄭新川等[38]研究了α-倒捻子素與人牙周韌帶（PDL）細胞的生物相容性，發(fā)現(xiàn)α-倒捻子素可作為良好的根管沖洗活性物質(zhì)。α-倒捻子素能選擇性抑制LPS誘導小鼠巨噬細胞RAW 264.7釋放TNF-α，顯示出抗LPS活性。α-倒捻子素能非競爭性地抑制HIV-1蛋白酶的活性，其IC50為（5.12±0.41）μmol/L[39]。

11 結(jié)語

由上可知，α-倒捻子素在近年報道的一系列實驗結(jié)果中逐漸顯露出令人注目的生物活性與藥理作用，值得繼續(xù)重視及多方探討。目前，從山竹中獲得α-倒捻子素是較為簡捷經(jīng)濟的方式，而在我國山竹的種植地區(qū)少且產(chǎn)量低，對其開展的研究亦有限。隨著近年來我國廣東、廣西、福建等地逐漸開展規(guī)模化種植，山竹有望成為一種新的藥用資源，其開發(fā)與應用前景較為樂觀[40]。隨著越來越多的化合物從山竹中被分離出來，山竹中的有效成分特別是α-倒捻子素受到相關研究的關注，很有必要對其具體的藥理機制、潛在療效和結(jié)構修飾等進行更多更深入研究。

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DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.19.28

深圳市特種功能材料重點實驗室開放基金（No. T201008）

2013-08-28

2014-03-25）