尤瑞克林治療急性進(jìn)展性腦梗死60例療效分析

李艾帆，崔傳舉，袁樹華，李強(qiáng)敏，許予明

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 450008；2.河南大學(xué)附屬鄭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 450000）

隨著人口老齡化的到來，腦梗死的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，由于其發(fā)病率、致死率、致殘率均很高，目前，已成為危害人類健康的嚴(yán)重疾病之一。急性進(jìn)展性腦梗死是指發(fā)病后經(jīng)治療仍進(jìn)行性加重的腦梗死，一般在發(fā)病后6h至1周內(nèi)進(jìn)展，大多在病后24h內(nèi)進(jìn)展，致殘率和病死率較一般腦梗死更高，已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注［1－2］。溶栓治療雖然有效，但因其嚴(yán)格的適應(yīng)證和時(shí)間窗限制，大部分患者不能得到溶栓治療。尤瑞克林（人尿激肽原酶，urinary kallidinogenase），是從男性尿液中提取精制的組織型激肽原酶（human kauikrein 1，hK1），相對(duì)分子質(zhì)量約4.3×103，其結(jié)構(gòu)上為絲氨酸蛋白酶，活性中的氨基酸組成為ASP／HIS／SER，低分子激肽原，釋放胰激肽（KBK），后者被激肽酶迅速分解為DK，能催化激肽原水解產(chǎn)生激肽，進(jìn)而擴(kuò)血管作用，并在缺血部位誘導(dǎo)新生血管生成，以改善缺血部位的血供，從而擴(kuò)張微血管，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，改善梗死區(qū)的血液供應(yīng)［3］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年12月至2013年10月住院的120例急性進(jìn)展性腦梗死患者，均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。根據(jù)治療方法不同，將患者分為治療組和對(duì)照組各60例，治療組男36例，女24例，年齡20～78歲，平均（53.0±10.0）歲；對(duì)照組男40例，女20例，年齡41～86歲，平均（58.0±11.0）歲。兩組患者的年齡、性別、既往史、發(fā)病距用藥時(shí)間、NIHSS及Barthel指數(shù)（BI）等差異性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 治療組和對(duì)照組均給予常規(guī)治療，兩組患者根據(jù)病情給予相同的基礎(chǔ)治療，給予抗血小板聚集、腦保護(hù)治療，大面積腦梗死給予脫水降顱壓、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥等藥物治療，若合并基礎(chǔ)疾病時(shí)須進(jìn)行相應(yīng)對(duì)癥處理，如控制血壓、調(diào)控血糖、調(diào)脂治療等。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林0.15 PNA，加入0.9%氯化鈉注射液100mL靜脈滴注，每天1次，控制滴速在1.5～2.0mL／min，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓情況，連續(xù)給藥14d。兩組常規(guī)治療均為14d。

1.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)學(xué)分會(huì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床評(píng)分，分別用NIHSS評(píng)分評(píng)定患者神經(jīng)功能缺損程度，用Burthel指數(shù)（BI）評(píng)定日常生活活能力，mRS評(píng)分評(píng)定殘障程度。用藥前及用藥后2周各記錄1次。出院時(shí)進(jìn)行總評(píng)價(jià)：（1）基本治愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少90%以上，病殘程度0級(jí)；（2）顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～89%，病殘程度1～3級(jí)；（3）進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；（4）無變化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少或增加在18%以內(nèi)；（5）惡化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加在18%以上；（6）死亡?；救@著進(jìn)步、進(jìn)步均視為有效，無變化、惡化、死亡均視為無效。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 治療組患者在靜脈滴注尤瑞克林過程中，于滴注前、滴注30min測(cè)量患者的血壓，脈率波動(dòng)，詳細(xì)記錄各種不良反應(yīng)事件。并記錄患者的不適主訴，用藥期間監(jiān)測(cè)治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常變化，如凝血功能、肝功能、腎功能，必要時(shí)復(fù)查顱腦CT，觀察出血性事件的發(fā)生率，評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)，因不良反應(yīng)事件而中途退出者仍須參加安全性評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，基礎(chǔ)值進(jìn)行可比性分析及療效分析，計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，所有統(tǒng)計(jì)分析先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，兩樣本均數(shù)的比較應(yīng)用t檢驗(yàn)，組間采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療2周后兩組臨床療效比較 治療2周后，治療組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 治療前后兩組NIHSS評(píng)分及BI比較 兩組患者治療前及治療2周NIHSS評(píng)分及BI比較均有所升高，治療組較對(duì)照組改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 治療組治療后不同TOAST亞型患者NIHSS評(píng)分比較治療組不同TOAST亞型患者治療后NIHSS評(píng)分較小動(dòng)脈粥閉塞型療效更好（不明原因型及其他明確病因型觀察例數(shù)較少，無法完成統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，未進(jìn)行比較），見表3。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療組用藥期間1例出現(xiàn)心悸，1例用藥20min出現(xiàn)血壓下降至120／70mm Hg，伴出汗。治療期間監(jiān)測(cè)血凝四項(xiàng)、肝功、腎功均無異常改變。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分、BI比較（）

表2 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分、BI比較（）

＊：P＜0.05，與治療組治療前后比較；＃：P＜0.05，與對(duì)照組治療前后比較。

NIHSS評(píng)分（分）組別 n治療前 治療后2周BI治療前 治療后2周對(duì)照組 6015.45±4.389.90±6.25 34.5±18.0052.50±18.00＊治療組 6015.85±4.556.80±4.82 29.75±8.9669.20±22.26＃

表3 治療組不同TOAST亞型患者治療2周NIHSS評(píng)分比較（，分）

表3 治療組不同TOAST亞型患者治療2周NIHSS評(píng)分比較（，分）

TOAST亞型 n 治療前 治療2周 差值大動(dòng)脈粥樣硬化型2915.78±1.255.29±2.452.23±1.71小動(dòng)脈閉塞型 2015.23±2.212.21±1.322.32±1.13心源性栓塞型514.16±1.1610.02±2.693.11±1.00

3 討 論

進(jìn)展性腦梗死發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前，認(rèn)為是多種危險(xiǎn)因素、多種病理機(jī)制共同作用的結(jié)果，主要與栓子的不穩(wěn)定性、腦水腫、再灌注損傷、低灌注等因素有關(guān)［5－6］。進(jìn)展性腦梗死的治療是臨床神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師面臨的難題之一。目前，臨床上治療急性缺血性卒中最有效的方法是溶栓治療，促使閉塞血管快速再通以恢復(fù)缺血區(qū)腦組織的灌注，改善缺血區(qū)半暗帶。但由于溶栓治療有嚴(yán)格的適應(yīng)證及時(shí)間窗要求，使許多進(jìn)展性腦梗死患者失去了最佳的治療時(shí)機(jī)。因此，探索其他更加有效的治療方法已迫在眉睫。

尤瑞克林是近年來研制出的治療急性缺血性卒中的國(guó)家一類新藥，無人體抗原性，屬于絲氨酸蛋白水解酶的一個(gè)亞型，它是KKS的一個(gè)正向調(diào)節(jié)物質(zhì)，通過激肽原酶－激肽系統(tǒng)發(fā)揮雙重作用機(jī)制。對(duì)急性腦梗死患者，可以通過選擇性開通閉塞小血管，快速建立側(cè)支循環(huán)，迅速改善缺血區(qū)血流灌注，同時(shí)還通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡起到神經(jīng)保護(hù)作用；隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)（1～2周），還具有促進(jìn)新生血管生成和內(nèi)源性神經(jīng)細(xì)胞再生的作用，進(jìn)一步加速神經(jīng)功能的恢復(fù)［7］。本研究結(jié)果顯示，尤瑞克林有兩點(diǎn)突出作用區(qū)別于治療缺血性卒中的其他藥物［8］：（1）選擇性擴(kuò)張缺血區(qū)動(dòng)脈，增加缺血腦組織血流量，改善微循環(huán)，改善缺血區(qū)內(nèi)血供，對(duì)正常區(qū)域動(dòng)脈影響不大；（2）促進(jìn)損傷部位新生血管的生成，改善紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力，促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的利用。另外還具有抑制血小板聚集等作用。

大量臨床試驗(yàn)研究顯示，尤瑞克林能顯著改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，效果優(yōu)于對(duì)照組，總有效率也高于對(duì)照組。單志愿［9］將125例急性進(jìn)展性腦梗死患者隨機(jī)分為尤瑞克林治療組（63例）和對(duì)照組（62例），兩組給予抗血小板聚集、腦保護(hù)、調(diào)控血壓及神經(jīng)康復(fù)等治療，治療組同時(shí)給予尤瑞克林靜脈滴注，每天1次，連用14d，于治療前后評(píng)定NIHSS、日常生活能力（ADL）和臨床療效。發(fā)現(xiàn)患者的NIHSS、ADL評(píng)分均有明顯改善，顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；臨床有效率達(dá)90.48%，近期治愈率達(dá)52.38%，顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），且無明顯不良反應(yīng)；TOAST分類標(biāo)準(zhǔn)是目前國(guó)際上公認(rèn)的缺血性腦卒中的病因?qū)W分類標(biāo)準(zhǔn)，其側(cè)重于缺血性腦卒中的病因分型，在臨床應(yīng)用中有較好的可信度，在數(shù)據(jù)分析上尤瑞克林在小動(dòng)脈閉塞組中療效相對(duì)更佳。這與影響腦梗死病情輕重和預(yù)后的決定因素如閉塞血管的大小、起病的急慢、梗死灶的位置、范圍和側(cè)支循環(huán)的代償能力等相關(guān)。大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源型患者起病急驟，在起病6h內(nèi)即有大片皮層、皮層下區(qū)域的血供、代謝完全消失，常有惡性腦水腫，易出現(xiàn)出血性梗死、再灌注損傷從而加重腦損害。小動(dòng)脈閉塞患者起病相對(duì)慢，有相對(duì)時(shí)間建立側(cè)支循環(huán)，而尤瑞克林在選擇性擴(kuò)張梗死部位內(nèi)小血管，促進(jìn)新生血管出現(xiàn)，在建立側(cè)支循環(huán)和改善微循環(huán)方面優(yōu)勢(shì)獨(dú)特，故而相對(duì)療效更明顯。尤瑞克林在不同TOAST分型中的作用及其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

本研究選擇不適合溶栓治療的急性進(jìn)展性腦梗死患者，使用尤瑞克林治療10～14d后明顯改善患者神經(jīng)功能缺損程度，總有效率也高于對(duì)照組，與盧靜等［10］研究結(jié)果一致，說明該藥是溶栓治療之外更有效的改善急性進(jìn)展性腦梗死患者預(yù)后的新藥。研究中采用的MIHSS評(píng)分及BI評(píng)分是腦血管疾病治療評(píng)價(jià)中廣泛使用的國(guó)際公認(rèn)量表，具有一定的客觀性以及可比較性。

本研究結(jié)果表明，急性進(jìn)展性腦梗死患者應(yīng)用尤瑞克林治療可使患者NIHSS評(píng)分下降，有效改善患者的神經(jīng)功能缺損，提高生活能力，改善生活質(zhì)量，總體療效優(yōu)于對(duì)照組，而且無明顯不良反應(yīng)，安全性高。

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