支氣管哮喘藥物治療的研究進展

劉新

【摘要】過去十年支氣管哮喘（BA）的藥物治療得到了廣發(fā)的研究?？瓜幬锓譃閮纱箢悾杭毙运帲ㄓ糜诰徑庀l(fā)作的癥狀）和控制劑（用于預(yù)防哮喘發(fā)作）。本文綜述這兩大類抗哮喘藥物的最新進展。這些藥物的藥理作用主要為抑制免疫和炎癥反應(yīng)。①免疫調(diào)節(jié)劑、藥物作用的免疫反應(yīng)可分為兩大類：免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，免疫增強劑。甲磺司是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)整失衡的Th1/Th2免疫應(yīng)答，并表現(xiàn)出明顯的臨床療效。②抗炎劑皮質(zhì)類固醇類，肥大細胞穩(wěn)定劑，自身免疫抑制劑是三大主要藥物。目前，BA正在開發(fā)的消炎劑的是以介質(zhì)脂質(zhì)的藥物。前列腺素（PG）D2受體拮抗劑，PGE2，EP3受體激動劑和前列環(huán)素（PGI2）激動劑、白三烯和血栓素A2抑制劑。

【關(guān)鍵詞】哮喘；過敏性炎癥；糖皮質(zhì)激素

哮喘是一種慢性炎癥性疾病，影響全球約300萬人，預(yù)計在未來15～20年將上升到約400萬。大多數(shù)哮喘的人對治療反應(yīng)良好[1]，但某些嚴(yán)重哮喘，收效甚微。病理生理的研究表明，過敏性炎癥在發(fā)病的急性和（或）慢性疾病的癥狀。哮喘異質(zhì)性受多個因素，包括年齡，性別，民族，種族，遺傳和環(huán)境條件的影響[2]。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH），哮喘的全球倡議（GINA）和日本變態(tài)反應(yīng)學(xué)會（JSA）已分別提出了哮喘的預(yù)防和管理指南）。在一些患者的抗炎和抗-IgE抗體治療的有效性導(dǎo)致了對哮喘發(fā)病機制的新認(rèn)識從而產(chǎn)生了不同的哮喘表型分類[3]。氣道炎癥機制是哮喘發(fā)病的核心。同時也為改進現(xiàn)有的治療提供了新的方向[4]。其他藥物，如吸入P38 MAPK抑制劑和抗氧化劑，此類藥物也與皮質(zhì)類固醇結(jié)合，可減少糖皮質(zhì)激素不敏感，用于嚴(yán)重哮喘。白細胞介素-13的通路和調(diào)節(jié)和T-T-輔助-17細胞的功能的新的免疫調(diào)節(jié)劑，抗生物劑將成未來治療的方向[5-6]。

當(dāng)前哮喘藥物治療

最初的方法來治療哮喘強調(diào)與支氣管擴張劑，特別是β2-腎上腺素受體激動劑緩解支氣管痙攣，吸入糖皮質(zhì)激素的使用用于治療哮喘最有效的抗炎治療[7]。哮喘炎癥的特點是嗜酸性粒細胞，肥大細胞浸潤，并激活T輔助細胞（TH）2細胞表達白細胞介素4，5，和13[8]。組織反應(yīng)免疫異常和炎癥是哮喘發(fā)作的根本原因。免疫反應(yīng)的結(jié)果，會導(dǎo)致肥大細胞活化。肥大細胞的活化是在炎癥反應(yīng)中的一個重要因素。在這個階段期間，許多化學(xué)介質(zhì)從肥大細胞釋放，和嗜酸性粒細胞積聚在病變，這一過程引入哮喘癥狀的組織引起平滑肌收縮，水腫。了解BA的病理生理過程，可能有助于發(fā)現(xiàn)新的抗哮喘藥物。在這篇綜述中的抗哮喘藥物，特別是控制藥物BA作用初期的免疫學(xué)和炎癥階段[9]。

在免疫學(xué)研究的最新進展，揭示了幾種類型的免疫反應(yīng)，如過敏或自體免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展對BA的發(fā)病至關(guān)重要[10]。BA是一個典型的過敏性疾病，和所涉及的具體機制正在被廣泛研究。因此，許多研究人員認(rèn)為對極化Th2型免疫反應(yīng)的理解可以開辟了專一性免疫調(diào)節(jié)以達到控制過敏BA的發(fā)生。一種新型藥物甲磺司可以調(diào)整失衡的Th1/Th2免疫應(yīng)答，雖然關(guān)于此類藥物的臨床成功的試驗還未完全成功但是甲磺司，顯示出強大的免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性，在Th2型免疫過程中。甲磺司（IPD）調(diào)整的Th1/Th2免疫應(yīng)答，這導(dǎo)致的抑制IgE抗體產(chǎn)生的不平衡。此外，它與Th2細胞因子的生產(chǎn)和嗜酸性粒細胞活化對抑制氯離子通道通過干擾抑制嗜酸性粒細胞炎癥[11]。

抗炎劑：①糖皮質(zhì)激素：基于大量的基礎(chǔ)和臨床證據(jù)，BA被認(rèn)為是一種炎癥性疾病。抗炎劑，用于治療BA的主要是吸入糖皮質(zhì)激素（ICS的），肥大細胞穩(wěn)定劑，自體有效物質(zhì)抑制劑[12]。糖皮質(zhì)激素是目前用于治療BA的最有效的藥物。目前，許多的ICS如丙酸倍氯米松，氟替卡松和布地奈德可用于治療。除了單一的使用，已引入BA。長期吸入糖皮質(zhì)激素治療，逆轉(zhuǎn)氣道阻塞，降低病情加重，需要住院治療，改善生活質(zhì)量。大部分的哮喘管理指引建議使用吸入聯(lián)合藥物維持治療中度和重度持續(xù)性哮喘的首選。糖皮質(zhì)能夠使用組合福莫特羅和布地奈德或福莫特羅和氯地米松，維護和緩解藥物。沙美特羅和丙酸氟替卡松，這已被證明是實現(xiàn)全面控制哮喘的必須強調(diào)的是長效β2受體激動劑不建議作為單藥維持治療哮喘。許多報告表明，綜合治療的臨床優(yōu)勢，但這種協(xié)同作用的機制尚不完全清楚。②炎癥因子抑制劑：組合使用沙美特羅和氟替卡松（粒細胞單核細胞集落刺激因子，GM-CSF）由培養(yǎng)的人肥大細胞趨化因子（RANTES）和細胞因子的免疫生產(chǎn)。觀察到顯著的協(xié)同抑制與每個藥物單獨使用，與單一治療相比，沙美特羅和氟替卡松的聯(lián)合治療。此外，沙美特羅和氟替卡松的結(jié)合使用增強抑制IgE介導(dǎo)的在小鼠被動皮膚過敏反應(yīng)引起的血漿滲出。沙美特羅可能會增強腎上腺皮質(zhì)激素的活性，協(xié)同抑制炎癥介質(zhì)的釋放肥大的分子機制毛細血管靜脈內(nèi)皮細胞的分離的細胞。對于其精確機制的研究將成為未來研究的方向以促進臨床用藥的安全性和有效。

新的長效支氣管擴張劑：長效β2受體激動劑沙美特羅和福莫特羅有12小時的支氣管擴張作用，與吸入糖皮質(zhì)激素，改善哮喘控制和減少發(fā)作頻率，正在開發(fā)的超長效β2激動劑，包括茚達特羅，卡莫特羅，GSK159797，為迅速起效，并每日一次的藥物，患者治療依從行會更好[13]。另外，也可以增加吸入糖皮質(zhì)激素作用的持續(xù)時間，在結(jié)合一次β2受體激動劑的組合療法可明顯延長作用時間。

針對Th2細胞源性和炎性細胞因子：細胞因子是新的哮喘治療靶點，因為它的發(fā)病機制在于在氣道慢性炎癥和重塑的.哮喘作為Th2型驅(qū)動的疾病主要目標(biāo)是抑制Th2細胞產(chǎn)生的細胞因子，白細胞介素4和5拮抗劑在許多動物模型中的防止哮喘是成功的。然而，這些結(jié)果還沒有被復(fù)制在哮喘患者中，顯示動物模型的局限性。終末分化的嗜酸性粒細胞和嗜酸[14， 15]性粒細胞分泌的白細胞介素5是炎癥的關(guān)鍵，阻斷白細胞介素5的抗體從而抑制影響氣道高反應(yīng)性，改善哮喘患者的肺功能，以防止氣道黏膜下層內(nèi)的嗜酸性粒細胞浸潤，并抑制對氣道重構(gòu)，抗白介素-5治療對于高循環(huán)和痰嗜酸性粒細胞的水平的患者可能會更有效，因為它已經(jīng)被證明是有效的治療高嗜酸性粒細胞綜合癥。

抗感染藥物：呼吸道病毒和細菌感染是誘發(fā)哮喘的一個主要原因。因此，抗生素和抗病毒藥物的哮喘發(fā)作可能是有用。給予泰利霉素，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素顯著減少急性發(fā)作期患者哮喘癥狀。此外，與安慰劑相比，克拉霉素能降低白細胞介素-8和痰液中性粒細胞，并能改善哮喘相關(guān)生活質(zhì)量的患者的難治性非嗜酸性粒細胞哮喘。目前還不清楚這些抗生素是否通過直接抑制感染，或通過抑制中性粒細胞為主的炎癥。通過抑制Toll樣受體（TLRs的）在治療病毒或細菌感染的治療干預(yù)措施也正在研究中[16]。

結(jié)論

目前正在開發(fā)一些新的治療輕度或中度哮喘方法，很多是非常具體的，針對一個單一的受體、酶也許并不太可能有重大的臨床影響[17]。新的治療方法運用于臨床需要克服許多困難，聯(lián)合治療是有效的，它很可能是一次的長效β受體激動劑和糖皮質(zhì)激素。由于白細胞介素13許多免疫在哮喘的炎癥過程中作用，針對白細胞介素13受體的生物制劑的可能成為未來的趨勢。目前的治療和發(fā)展的一個有效的口服治療輕度或中度哮喘可能是一個優(yōu)勢，但它是可能的，這種治療將有重大的不良反應(yīng)[18-19]。目前，預(yù)防或治療哮喘的前景仍不明朗，可能出現(xiàn)的疫苗和免疫療法可能是：調(diào)節(jié)性T細胞和Th17細胞[20]。但是仍不排除不同亞組的患者對特定的療法可能有更好的反映，如針對白三烯通路的單一療法成功?？傊壳跋幬镏委熑杂泻荛L一段路要走。

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