鐵螯合劑治療重型β-珠蛋白生成障礙性貧血安全性的Meta分析

許 燕，張思恒，夏蘇建*，江 鴻

(1.暨南大學醫(yī)學院醫(yī)學統(tǒng)計學教研室，廣州 510632；2.浙江省疾病預防控制中心健康教育所，杭州 310051)

珠蛋白生成障礙性貧血(thalassemia,亦稱地中海貧血)是由于血紅蛋白的珠蛋白鏈合成受到部分或完全抑制所引起的一組遺傳性溶血性貧血[1]。重型β-珠蛋白生成障礙性貧血(β-thalassemia major,BTSM)患兒出生后3～6個月開始發(fā)病，3.4%患兒在5歲之前死亡。定期輸血和規(guī)范化的去鐵治療是維持病人生存最常見和有效的方法，臨床用于去鐵治療的鐵螯合劑主要有去鐵胺(deferoxamine)和去鐵酮(deferiprone)兩種藥物。去鐵胺和去鐵酮聯合治療的療效已經被廣泛報道，但是安全性仍然存在爭議。本研究以Meta分析的手段，根據已經發(fā)表的文獻對去鐵胺和去鐵酮聯合治療BTSM的安全性進行綜合定量分析，為BTSM的臨床去鐵治療提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 檢索范圍和方法 檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、Springer、Ovid、中國期刊全文數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫和維普期刊數據庫，文獻起止時間均為1985-01-01至2012-09-30。英文檢索詞：deferiprone，deferoxamine，thalassemia和iron chelation。中文檢索詞：去鐵胺、去鐵酮、珠蛋白生成障礙性貧血、地中海貧血和去鐵螯合劑。將這些關鍵詞組合不同的檢索式進行檢索，還手工檢索有關珠蛋白生成障礙性貧血的學術會議論文。

1.2 納入和排除標準[2]由兩名評價者各自獨立檢索和閱讀文獻，獨立摘錄相關信息，按照Cochrane圖書館推薦的質量評價表和資料提取表進行質量評價和數據提取，同時對入選研究的設計、實施和分析過程進行再評價，納入和排除標準[3]：(1)入選的病人不論年齡、性別，但必須為輸血依賴性BTSM病人；(2)研究類型必須為隨機對照試驗(randomized controlled trails,RCTs)，不可為評論、書信、觀點、案例分析、橫斷面研究、非隨機對照試驗和半隨機對照試驗；(3)試驗對照為去鐵酮或去鐵胺單獨治療，與去鐵酮和去鐵胺聯合治療比較；(4)安全性判定指標為胃腸道藥物不良反應(adverse drug reactions,ADRs)、關節(jié)ADRs、粒細胞減少癥及皮膚ADRs。

1.3 質量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊所表述的質量評價標準，對納入文獻進行質量評價。評分標準基于以下6點，主要評價項目包括：(1)研究的隨機方法是否恰當；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否正確采用雙盲法；(4)數據是否完整，有無失訪或者退出；(5)是否存在選擇偏倚；(6)是否存在其他偏倚。根據內容中是、否以及未提及來進行文獻等級劃分，分A、B、C三等。若滿足全部6個條件，則為A等，滿足3個及以上條件為B等，3個以下則為C等。

1.4 統(tǒng)計學處理 由于納入的文獻均為前瞻性研究，不良反應的效應量用相對危險度(relative risk,RR)來反映。采用RevMan 5.0統(tǒng)計軟件對入選文獻進行分析，對各研究進行異質性檢驗，若異質性檢驗結果P>0.05，則認為數值為同質性，否則為異質性。同質性數值采用固定效應模型(fixed model)進行Meta分析；異質性數值采用隨機效應模型(random model)進行Meta分析。

2 結 果

2.1 文獻基本情況 檢索到相關文獻514篇，通過閱讀題目，初篩到臨床試驗類文獻504篇，通過閱讀摘要或全文，其中467篇文獻因觀察指標、研究目的與本研究設計不符，研究對象中包括了其他疾病或為自身對照試驗而被剔除。篩選出37篇臨床對照試驗，通過詳細閱讀全文，最終納入10篇有關RCTs文獻，均為英文文獻，共486名病人，一般情況見表1。根據文獻質量評判標準，評判結果如下：A等1篇，B等8篇，C等1篇。

2.2 聯合治療組和單藥治療組的ADRs 由于納入各研究報道的ADRs之間存在偏差， 首先選擇胃腸道、關節(jié)、粒細胞減少癥和皮膚ADRs作為主要評價指標進行亞組分析， 然后合并分析以比較聯合治療組和單獨治療組在安全性上的差異。

2.2.1 胃腸道ADRs 10篇文獻[3-12]均報道了輕到重度的胃腸道ADRs，主要表現為惡心、 嘔吐、 腹瀉及腹痛等，多見于用藥后第一個月。本亞組無異質性(P=0.12,I2=36%)，采用固定效應模型，結果顯示去鐵酮+去鐵胺聯合治療組胃腸道ADRs發(fā)生率高于單用組，差異具有統(tǒng)計學意義 [RR=5.32,95%CI(3.00，9.46),P<0.000 01]。

表1 納入的10篇文獻基本情況

2.2.2 關節(jié)ADRs 共9篇文獻[3-8,10-12]報道了病人出現關節(jié)痛、腫脹等癥狀。本亞組無異質性(P=0.43,I2=1%)，采用固定效應模型顯示去鐵酮+去鐵胺聯用組關節(jié)ADRs發(fā)生率高于單用組，差異具有統(tǒng)計學意義[RR=2.50,95%CI(1.25，4.99),P=0.009]。

2.2.3 粒細胞減少癥 共6篇文獻[3,4,7,9,11,12]報道了粒細胞減少癥。研究間具有同質性(P=0.19,I2=33%)，采用固定效應模型顯示去鐵酮+去鐵胺聯合治療組粒細胞減少癥發(fā)生率高于單用組，差異具有統(tǒng)計學意義[RR=2.97,95%CI(1.23，7.13),P=0.02]。

2.2.4 皮膚ADRs 共6篇文獻[5,7-11]報道了不同程度的皮膚ADRs，主要表現為注射部位發(fā)炎、化膿，皮膚過敏等。研究間具有同質性(P=0.91,I2=0%)，采用固定效應模型提示單用去鐵胺組皮膚ADRs發(fā)生率高于去鐵酮+去鐵胺聯合治療組，差異具有統(tǒng)計學意義，[RR=0.27，95%CI(0.10，0.69)，P=0.006]。

將4個亞組進行合并分析，各亞組間同質性較好(P=0.03,I2=36%)，采用固定效應模型，安全性RR合并值為2.38，Z=5.29，95%CI(1.72，3.27)，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學極顯著意義。安全性比較的Meta分析森林圖(圖略)顯示菱形處于中間線的右側，提示有去鐵胺與去鐵酮聯合治療ADRs發(fā)生率高于單獨治療組的趨勢。

3 討 論

鐵超載是BTSM病人致殘和致死的首要原因[13]。20世紀80～90年代，去鐵治療主要采用去鐵酮和去鐵胺輪換治療。2003年Mourad等[8]對25名BTSM病人隨機應用去鐵酮+去鐵胺聯合治療或單獨治療，發(fā)現聯合治療的療效優(yōu)于單獨治療，但ADRs發(fā)生率較高。近10年來去鐵酮+去鐵胺聯合治療越來越多地應用于臨床，其ADRs的發(fā)生率成為決定病人依從性的關鍵。

去鐵酮+去鐵胺聯合治療組發(fā)生的ADRs最主要為胃腸道ADRs、關節(jié)ADRs和粒細胞減少癥，三者發(fā)生率均高于單獨治療組。去鐵胺安全性好，因其給藥途徑主要為肌內注射或腹壁皮下注射，因此常見的ADRs為皮膚反應，高劑量時可出現聽力損傷。去鐵酮為口服用藥，常見的ADRs為胃腸道反應、關節(jié)病和可逆性粒細胞缺乏癥[14]。聯合治療組胃腸道ADRs大多發(fā)生于治療后1個月內。Tamaddoni等[5]報道，部分受試者餐后服用去鐵酮可緩解胃腸道癥狀；部分受試者將去鐵酮的劑量暫時減少，然后劑量再逐漸增加，胃腸道癥狀沒有再發(fā)生。關節(jié)ADRs主要是服用去鐵酮引起的，服用劑量減少時癥狀緩解。粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥是去鐵酮治療BTSM時一種最嚴重的ADRs，多出現于服藥早期，給予相應治療后可繼續(xù)使用去鐵酮[15]，停藥后癥狀緩解。本次Meta分析顯示，粒細胞減少癥基本發(fā)生于聯合治療組，也有少數發(fā)生在單獨應用去鐵胺時。研究表明，感染丙型肝炎病毒的珠蛋白生成障礙性貧血病人進行去鐵治療時，更易引起粒細胞缺乏或輕度粒細胞減少[16]，所以對HCV-RNA陽性的珠蛋白生成障礙性貧血病人應慎用聯合治療。去鐵胺單獨治療組皮膚ADRs發(fā)生率高于去鐵酮+去鐵胺聯合治療組，去鐵胺靜脈給藥時每次治療需連續(xù)滴注8～12 h，病人易出現注射部位發(fā)炎、過敏。聯合治療大大縮短了珠蛋白生成障礙性貧血病人靜脈注射去鐵胺的時間，減少了病人的皮膚ADRs發(fā)生率。尚有文獻報道病人使用去鐵酮治療出現小腦綜合征伴隨抽搐和耳鳴，因而中斷治療[12]，但納入文獻中未見聽力損傷等ADRs的報道。本研究文獻質量有限，僅一篇為A等，隨機方法使用不恰當、未使用盲法等不足可能會影響到結果的客觀性和可靠性。

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