臨床藥師參與1例利奈唑胺個(gè)體化治療的藥學(xué)實(shí)踐

都勝男 韓亮 李喜平 劉璐 何艷

摘要：目的 探討利奈唑胺個(gè)體化給藥治療策略，為優(yōu)化利奈唑胺給藥方案積累經(jīng)驗(yàn)。方法 介紹臨床藥師參與1例利奈唑胺治療化膿性鏈球菌膿毒癥合并骶髂關(guān)節(jié)感染患者的案例。臨床藥師通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)合利奈唑胺的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)以及文獻(xiàn)閱讀結(jié)果，為臨床提供超說(shuō)明書(shū)增加利奈唑胺給藥劑量的建議，并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果 增加利奈唑胺給藥劑量后，患者感染得到了有效控制，未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，病情好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論 該案例為國(guó)內(nèi)首例利奈唑胺超說(shuō)明書(shū)劑量治療化膿性鏈球菌膿毒癥致多器官功能障礙合并骶髂關(guān)節(jié)感染對(duì)于部分特殊人群治療，利奈唑胺的說(shuō)明書(shū)劑量不足問(wèn)題應(yīng)受到關(guān)注。

關(guān)鍵詞：利奈唑胺；化膿性鏈球菌膿毒癥；骶髂感染；血藥濃度監(jiān)測(cè)；個(gè)體化給藥

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.1? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

A case of pharmaceutical care for linezolid individualized administration

Du Sheng-nan1，2， Han Liang1，3， Li Xi-ping1， Liu Lu1， and He Yan1

（1 Department of Pharmacy， Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030; 2 Department of Pharmacy， Zhongnan Hospital of Wuhan University， Wuhan 430071; 3 Department of Pharmacy， General Hospital of Central Theater Command of Chinese Peoples Liberation Army， Wuhan 430070）

Abstract Objective To discuss the treatment strategy of individualized administration of linezolid so as to accumulate clinical experience for the optimization of the linezolid dosage regimen. Methods Clinical pharmacist participated in the linezolid treatment of a patient with Streptococcus pyogenes sepsis complicated with sacroiliac joint infection. Combined with therapeutic blood concentration and pharmacokinetics characteristics of linezolid， reasonable suggestions were provided， and pharmaceutical care was carried out. Results After the treatment， the patients infection was effectively controlled， no adverse drug reactions occurred， and the patient was discharged after improvement. Conclusion This case is the first report of linezolid with label-off use in China. For the treatment of some special population， pharmacists and physicians should pay attention to the problem of the insufficient dose of linezolid.

Key words Linezolid; Streptococcus pyogenes sepsis; Sacroiliac joint infection; Therapeutic drug monitoring; Individuation therapy

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克。隨著人口老齡化、腫瘤發(fā)病率上升及侵入性醫(yī)療手段的增加，膿毒癥的發(fā)病率在不斷上升，每年全球新增數(shù)百萬(wàn)膿毒癥患者，其中超過(guò)1/4的患者死亡[1]。近年來(lái)其病原菌發(fā)生了顯著變化，革蘭陽(yáng)性菌感染在全球及中國(guó)均占有非常重要的地位[2]。

利奈唑胺抗菌譜主要覆蓋革蘭陽(yáng)性球菌，是第一個(gè)合成的噻唑烷酮類(lèi)抗菌藥物[3]，其作用于細(xì)菌50s亞單位，通過(guò)抑制蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用，不易產(chǎn)生交叉耐藥、腎毒性低、口服生物利用度高以及不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，在膿毒血癥患者中應(yīng)用越來(lái)越廣泛[4]。本文介紹臨床藥師參與1例利奈唑胺治療化膿性鏈球菌膿毒癥合并骶髂關(guān)節(jié)感染患者的案例。臨床藥師通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)合利奈唑胺的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)以及文獻(xiàn)閱讀結(jié)果，從藥物選擇和劑量調(diào)整方面給臨床醫(yī)生提出建議，保證患者用藥安全、有效。

1 病例基本資料

患者，男性，19歲，身高175 cm，體重85 kg，BMI值29.4 kg/m2。因“雙下肢乏力9天，發(fā)熱1周”入院，患者2020年11月18日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢乏力，伴腰部疼痛；2020年11月20日出現(xiàn)發(fā)熱（39.8℃），雙下肢重度乏力，無(wú)法站立，入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。住院期間血培養(yǎng)示：化膿性鏈球菌（對(duì)頭孢曲松、左氧氟沙星、青霉素、萬(wàn)古霉素、頭孢噻肟敏感），當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗感染（頭孢曲松+左氧氟沙星）、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)心肌及對(duì)癥支持治療，患者仍持續(xù)高熱（最高40℃）、腰痛和雙下肢疼痛，以“發(fā)熱”收入華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科進(jìn)一步診治?；颊咂剿厣眢w健康，否認(rèn)特殊疾病史，否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。

入院體檢：T 39.3℃，R 25次/分，P 160次/分，BP 137/67 mmHg；患者神志清楚，輪椅推入，右側(cè)小腿局部皮膚稍紅，雙下肢水腫，肌力減弱。入院輔助檢查：2020年11月28日白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）14.21×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（neutrophil count，NE）9.5×109/L，降鈣素原（procalcitonin， PCT）3.18 ng/mL，白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）109.10 pg/mL，超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，CRP）136.9 mg/L，血沉（erythrocyte sedimentation rate ，ESR）78mm/H；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）54U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）169U/L；血二代測(cè)序（NGS）：化膿性鏈球菌；胸部CT及心臟平掃：右肺下葉少許模糊影，感染可能；腹部CT平掃：胰腺及其周?chē)淖兌嗫紤]胰腺炎；頭顱CT平掃：大腦鐮多發(fā)鈣化，腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)明顯異常。十二通道心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速；心臟彩超：心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及瓣膜活動(dòng)未見(jiàn)明顯異常。腰椎及下肢磁共振平掃：部分腰椎椎體前緣變淺，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面毛糙，雙側(cè)豎脊肌、髂腰肌及其筋膜可見(jiàn)廣泛水腫，雙側(cè)盆壁淋巴結(jié)增多，部分增大，多考慮感染性病變。臨床初步診斷：膿毒癥合并多器官功能受損；骶骨關(guān)節(jié)感染；胰腺炎。

2 抗感染治療經(jīng)過(guò)

患者入院后給予頭孢曲松他唑巴坦（3：1）4.0 g q12 h ivgtt聯(lián)合利奈唑胺葡萄糖注射液0.6g q12 h ivgtt治療。2日后，高熱不退，換用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2：1）3 g q8 h ivgtt 聯(lián)合利奈唑胺葡萄糖注射液0.6 g q12 h ivgtt繼續(xù)治療5 d后，患者仍間斷發(fā)熱，最高體溫可至39.7℃。當(dāng)日查感染相關(guān)指標(biāo)：WBC 12.5×109/L，PCT 2.95 ng/mL，ESR 80 mm/H，IL-6 74.97 pg/mL，CRP 67.4 mg/L；當(dāng)日測(cè)利奈唑胺血谷濃度（Cmin）為0.38 μg/mL，下午3點(diǎn)高熱時(shí)（39.7℃）測(cè)利奈唑胺血濃度1.7 μg/mL。第二日復(fù)測(cè)Cmin為0.42 μg/mL。臨床藥師建議增加利奈唑胺劑量至0.6 g q6 h，次日降至0.6g q8h，密切關(guān)注患者感染指標(biāo)及血小板計(jì)數(shù)情況，5 d后復(fù)查血藥濃度。入院第11天，復(fù)查利奈唑胺Cmin為7.64 μg/mL。入院第16天，患者體溫正常達(dá)一周，腰部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，攙扶下可站立，腹部壓痛消失。復(fù)查血常規(guī)基本正常，PCT降至0.16 ng/mL，復(fù)查肺部CT顯示右肺下葉感染較前明顯好轉(zhuǎn)。予以出院，囑出院后繼續(xù)利奈唑胺片0.6 g q8 h口服用藥達(dá)2月療程，每半月復(fù)查血常規(guī)及血藥濃度，2月后復(fù)查胸部CT及核磁共振。患者住院期間重要臨床信息及主要治療藥物時(shí)間軸見(jiàn)表1。

3 討論

3.1 入院抗感染治療方案的確定

患者診斷考慮化膿性鏈球菌膿毒癥合并多器官功能受損，骶髂感染及胰腺炎，入住華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院后予以利奈唑胺聯(lián)合頭孢曲松他唑巴坦（3：1）治療?！渡５赂？刮⑸镏委熤改稀穂5]提出，化膿性鏈球菌感染首選青霉素及頭孢菌素類(lèi)治療，利奈唑胺、克林霉素、萬(wàn)古霉素和達(dá)托霉素為次選藥物?？紤]到患者外院使用頭孢曲松聯(lián)合左氧氟沙星治療效果不佳，且合并骶髂關(guān)節(jié)感染。根據(jù)《抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[6]，利奈唑胺在骨組織的濃度較高，可達(dá)15.1～19.2 μg/g；萬(wàn)古霉素在骨組織中濃度為10.8 μg/g；達(dá)托霉素骨組織濃度僅為4.7 μg/g；克林霉素在骨組織中濃度遠(yuǎn)低于其他藥物僅為2.6 μg/g，且在鏈球菌屬的治療中克林霉素耐藥率高[7]；因此選用利奈唑胺進(jìn)行治療?？紤]患者合并胰腺炎，聯(lián)用頭孢曲松/他唑巴坦（3：1）或頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（3：1）以覆蓋革蘭陰性桿菌。

3.2 利奈唑胺個(gè)體化給藥方案的確定

利奈唑胺藥品說(shuō)明書(shū)，美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA治療指南及《桑德?？刮⑸镏委熤改稀吠扑]利奈唑胺的成人劑量（口服或靜脈滴注）均為0.6 g q12 h，腎功能減退、透析無(wú)需調(diào)整劑量[8]。但患者使用利奈唑胺常規(guī)劑量治療5 d后仍持續(xù)發(fā)熱，炎癥指標(biāo)居高不下，臨床藥師建議進(jìn)行利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測(cè)，當(dāng)天測(cè)定Cmin為0.38 μg/mL，第二日復(fù)測(cè)Cmin為0.42 μg/mL，兩次谷濃度值均顯著低于利奈唑胺有效治療窗Cmin為 2～8 μg/mL[9]。

通過(guò)查閱文獻(xiàn)，分析該患者血藥濃度不達(dá)標(biāo)的原因可能為：①利奈唑胺為中度親脂性藥物[10]?；颊連MI值29.4 kg/m2，體型肥胖。肥胖導(dǎo)致細(xì)胞外液增多，藥物分布量增加，血漿藥物濃度降低，藥物進(jìn)入組織速度慢，親脂性藥物尤為明顯[9，11]。研究表明，肥胖患者皮下脂肪組織和組織間液中的利奈唑胺濃度較正常人低[12]。Xie等[13]發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺標(biāo)準(zhǔn)劑量治療方案不適用于治療肥胖患者M(jìn)RSA導(dǎo)致的肺部感染，因?yàn)檠帩舛炔荒苓_(dá)到有效治療窗，且肺組織濃度更低。有研究表明，肥胖重癥患者與健康、肥胖的受試者相比，利奈唑胺血藥峰濃度Cmax減少了一半，藥物清除率幾乎增加了一倍，t1/2更短，Vd相似[14-15]。②其次，盡管利奈唑胺說(shuō)明書(shū)中腎功能障礙患者無(wú)需調(diào)整劑量，但已有研究證實(shí)肌酐清除率對(duì)利奈唑胺清除率確實(shí)存在影響。文獻(xiàn)報(bào)道[16-17]，當(dāng)肌酐清除率>100 mL/min，利奈唑胺暴露不足風(fēng)險(xiǎn)升高，肌酐清除率<40 mL/min，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。該患者肌酐清除率為250 mL/min，利奈唑胺嚴(yán)重暴露不足可能與其腎功能亢進(jìn)相關(guān)。

考慮到利奈唑胺具有良好的組織穿透性以及膿毒癥合并骨組織感染的療程問(wèn)題，臨床藥師建議在取得患者知情同意后增加利奈唑胺劑量。研究報(bào)道[18-19]，治療骨關(guān)節(jié)感染時(shí)，要使骨組織中利奈唑胺濃度高于折點(diǎn)1，以達(dá)到治療目標(biāo)。Shu等[18]發(fā)現(xiàn)利奈唑胺骨濃度與血濃度呈線性相關(guān)（r=0.7873， P<0.0001），血濃度可解釋61.98%的骨濃度變化（R2=0.6198）。Jasper等[19]預(yù)測(cè)對(duì)于MIC為0.25μg/mL或0.5 μg/mL的分離株，利奈唑胺的有效骨濃度分別為2.21 μg/mL和4.45 μg/mL。Topper等[20]指出，肺部感染，MIC=1 mg/L時(shí)，利奈唑胺標(biāo)準(zhǔn)給藥方案有足夠的概率達(dá)到治療目標(biāo)；但對(duì)于肥胖患者，治療MRSA引起血流感染，MIC大于2mg/L時(shí)，使用利奈唑胺標(biāo)準(zhǔn)劑量治療失敗風(fēng)險(xiǎn)升高，建議加倍劑量，可采用900 mg q12 h給藥方案；也可增加給藥間隔，以600 mg q8 h給藥[21]。利奈唑胺是長(zhǎng)半衰期且有中度抗生素后效應(yīng)的時(shí)間依賴型抗菌藥物，因此，臨床藥師建議首日0.6 g q6 h負(fù)荷劑量使患者血藥濃度迅速達(dá)標(biāo)，次日給予0.6 g q8 h維持。

需要注意的是，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)是利奈唑胺最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，利奈唑胺連續(xù)用藥2周以上[22]，或加倍劑量可能導(dǎo)致貧血或血小板減少等毒副作用增加[23]。利奈唑胺致血小板減少的危險(xiǎn)因素有體內(nèi)藥物濃度過(guò)高、腎功能不全以及基礎(chǔ)血小板值較低等[24]。Pea等[16]在長(zhǎng)期使用利奈唑胺的成人患者TDM中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利奈唑胺Cmin>7 mg/L或AUC>300 mg/（L·h）時(shí)，血小板下降風(fēng)險(xiǎn)>50%。該患者增加利奈唑胺劑量達(dá)穩(wěn)態(tài)后測(cè)得Cmin為7.64 μg/mL，期間確實(shí)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降，但數(shù)值仍在正常范圍內(nèi)。患者出院后，需繼續(xù)使用600 mg q8 h治療，告知其半月檢測(cè)血常規(guī)及藥物濃度。回訪其血谷濃度維持在6.5～7.5 μg/mL，血小板計(jì)數(shù)在300×109/L左右，均在正常范圍。2月后復(fù)查胸部CT和腰椎及下肢磁共振平掃基本恢復(fù)正常，證實(shí)其利奈唑胺治療安全有效。

4 總結(jié)

本案例首次報(bào)道了使用利奈唑胺超說(shuō)明書(shū)劑量治療化膿性鏈球菌膿毒癥致多器官功能障礙合并骶髂關(guān)節(jié)感染，對(duì)于部分特殊人群治療，利奈唑胺的說(shuō)明書(shū)劑量不足問(wèn)題應(yīng)受到關(guān)注。目前替加環(huán)素說(shuō)明書(shū)劑量不足問(wèn)題已得到廣泛關(guān)注，其超說(shuō)明書(shū)用法和臨床療效也得以逐步認(rèn)可[25-26]，利奈唑胺臨床應(yīng)用中說(shuō)明書(shū)劑量不足問(wèn)題報(bào)道較少。本案例從抗菌藥物的選擇及藥物劑量調(diào)整均體現(xiàn)出個(gè)體化抗感染方案在臨床治療中的重要地位。臨床藥師應(yīng)不斷學(xué)習(xí)、積極參與臨床治療，為醫(yī)師提供合理的治療建議，為患者安全、經(jīng)濟(jì)、有效的用藥負(fù)擔(dān)起責(zé)任。

參 考 文 獻(xiàn)

[1]Dellinger R P， Levy M M， Rhodes A， et al. Surviving sepsis campaign： International guidelines for management of severe sepsis and septic shock[J]. Intensive Care Med， 2013， 39（2）： 165-228.

[2]劉正印. 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌血流感染的診治[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2015， 54（6）： 541-543.

[3]Hashemian S M， FarhadiI T， Ganjparvar M. Linezolid： A review of its properties， function， and use in critical care patients[J]. Drug Des Devel Ther， 2018， 12（5）： 1759-1767.

[4]Zahedi B， Bialvaei A， Rahbar M， et al. Linezolid： A promising option in the treatment of gram positives[J]. J Antimicrob Chemother， 2017， 72 （2）： 354-364.

[5]桑福德. 桑福德抗微生物治療指南[M].（第48版）. 北京： 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社， 2019： 73.

[6]中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì). 抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2018， 41（6）： 409-446.

[7]國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)政醫(yī)管局， 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì). 國(guó)家抗微生物治療指南[M]. （第二版）. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2019： 172-175.

[8]Liu C， Bayer A， Cosgrove S E， et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children[J]. Clin Infect Dis， 2011， 52（3）： 18-55.

[9]Jie F， Congqin C， Yan W， et al. Does the conventional dosage of linezolid necessitate therapeutic drug monitoring？—Experience from a prospective observational study[J]. Ann Transl Med， 2020， 8（7）： 493-501.

[10]Stalker D J， Jungbluth G L. Clinical pharmacokinetics of linezolid， a novel oxazolidinone antibacterial[J]. Clin Pharmacokinet， 2003， 42（13）： 1129-1140.

[11]Taubert M， Zoller M， Maier B， et al. Predictors of inadequate linezolid concentrations after standard dosing in critically ill patients[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2016， 60（9）： 5254-5261.

[12]Cojutti P， Pai M P， Pea F. Population pharmacokinetics and dosing considerations for the use of linezolid in overweight and obese adult patients[J]. Clin Pharmacokinet， 2018， 57（8）： 989-1000.

[13]Xie F， Mantzarlis K， Malliotakis P， et al. Pharmacokinetic evaluation of linezolid administered intravenously in obese patients with pneumonia[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2019， 74（3）： 667-674.

[14]Meagher A K， Forrest A， Rayner C R， et al. Population pharmacokinetics of linezolid in patients treated in a compassionate-use program[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2003， 47（2）： 548-553.

[15]Meng L， Mui E， Holubar M K， et al. Comprehensive guidance for antibiotic dosing in obese adults[J]. Pharmacotherapy， 2017， 37（11）： 1415-1431.

[16]Pea F， Cojutti P G， Baraldo M. A 10-year experience of therapeutic drug monitoring（TDM） of linezolid in a hospital-wide population of patients receiving conventional dosing： is there enough evidence for suggesting TDM in the majority of patients[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol， 2017， 121（4）： 303-308.

[17]Minichmayr I K， Schaeftlein A， Kuti J L， et al. Clinical determinants of target non-attainment of linezolid in plasma and interstitial space fluid： A pooled population pharmacokinetic analysis with focus on critically ill patients[J]. Clin Pharmacokinet， 2017， 56（6）： 617-633.

[18]Shuan W， Tingting Z， Xia Y， et al. The bone penetration of linezolid in osteoarticular tuberculosis patients of China[J]. Int J Infect Dis， 2021， 103（2）： 364-369.

[19]Jasper K， Mathieu S B， Simon T， Onno W A， et al. Simple strategy to assess linezolid exposure in patients with multi-drug-resistant and extensively-drug-resistant tuberculosis[J]. Int J Antimicrob Agents， 2017， 49（6）： 688-694.

[20]Topper C， Steinbach C， Dorn C， et al. Variable linezolid exposure in intensive care unit patients-possible role of drug-drug interactions[J]. Ther Drug Monit， 2016， 38（5）： 573-578.

[21]Zoller M， Maier B， Hornuss C， et al. Variability of linezolid concentrations after standard dosing in critically ill patients： A prospective observational study[J]. Crit Care， 2014， 18（4）： 148-154.

[22]Senneville E. Risk factors for anaemia in patients on prolonged linezolid therapy for chronic osteomyelitis： a case control study[J]. Antimicrob Chemother， 2004， 54（4）： 798-802.

[23]Li Y， Xu W. Efficacy and safety of linezolid compared with other treatments for skin and soft tissue infections： A meta-analysis[J]. Biosci Rep， 2018， 38（1）： 2117-2174.

[24]竇林杰， 韓欣姆， 董海燕. 利奈唑胺致血小板減少癥研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)感染與化療雜志， 2019， 19（1）： 96-100.

[25]中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)， 中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會(huì)， 中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物臨床評(píng)價(jià)研究專業(yè)委員會(huì). 抗菌藥物超說(shuō)明書(shū)用法專家共識(shí)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2015， 38（6）： 410-444.

[26]Mei H， Yang T， Wang J， et al. Efficacy and safety of tigecycline in treatment of pneumonia caused by MDR Acinetobacter baumannii： A systematic review and meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother， 2019， 74（12）： 3423-3431.