骨肉瘤治療進展

楊英年

[摘要] 骨肉瘤是臨床最常見的骨惡性腫瘤。骨肉瘤病理確診后需要即刻進行放化治療，截肢手術(shù)則作為傳統(tǒng)切除腫瘤組織的重要方法，該方式對病情起到了較好的控制效果，但對患者的身心傷害較大，嚴重影響術(shù)后生存質(zhì)量。隨著骨肉瘤發(fā)病機制的深入研究，針對該病的治療也取得了較大的進展，保肢治療成為當前主要治療方式，具體方法包括手術(shù)聯(lián)合化療、分子靶向治療、免疫治療和基因治療等，上述方案改善了部分骨肉瘤的治療效果，減少術(shù)后痛苦，提高術(shù)后生存率，具有廣泛的應(yīng)用前景。本文對近10年有關(guān)該病的治療進展進行了總結(jié)，現(xiàn)將其綜述如下。

[關(guān)鍵詞] 骨肉瘤；截肢手術(shù)；保肢治療；臨床進展

[中圖分類號] R738.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）06-49-04

骨肉瘤屬于常見的惡性骨腫瘤之一，多發(fā)于青少年，其發(fā)病率在原發(fā)性骨腫瘤中居首位[1]。截肢手術(shù)是20世紀70年代前治療骨肉瘤的標準方法，但該種手術(shù)對患者的肢體功能影響大，帶來的心理傷害也不可估量，因此其5年內(nèi)生存率較低[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的迅猛發(fā)展，外科手術(shù)、化療藥物、放化療輔助治療等手段均取得了長足的進步，保肢治療逐漸成為骨肉瘤的主要治療方法，尤其是新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)在臨床治療骨肉瘤中取得了極大的成功，免除了患者截肢的痛苦，將5年內(nèi)生存率提高到80%以上[3]。在這之后分子靶向治療、免疫治療和基因治療逐漸成為研究熱點，為骨肉瘤治療譜寫了新的篇章。研究指出干細胞和腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)，因此干細胞技術(shù)成為科學(xué)家爭相研究的重點[4]，本文主要對骨肉瘤的治療方法進行了總結(jié)。

1 治療方法

1.1 外科治療

外科治療建立于影像、外科、腫瘤、放療、化療等多學(xué)科基礎(chǔ)上協(xié)同完成的方法，其目的是在挽救生命的同時盡可能保留患肢功能。截肢手術(shù)是早期治療骨肉瘤的不得已的臨床手段，尤其適合輔助治療效果不佳的惡性骨腫瘤。截肢手術(shù)的截骨平面需要考慮無瘤邊界，多數(shù)外科醫(yī)師認為腫瘤平面外5cm 是截骨的安全平面，術(shù)前必須結(jié)合明確的診斷資料作為參考標準，術(shù)前磁共振成像為截肢手術(shù)能夠提供有效的參考[5]。隨著新輔助化療的引入，截肢手術(shù)在骨肉瘤中的應(yīng)用逐漸減少。新輔助化療聯(lián)合保肢綜合治療已經(jīng)在臨床上得到普及，取代了截肢手術(shù)成為該病的臨床新方法。選擇手術(shù)最佳外科切除邊界是切除骨肉瘤的重點，也是保肢手術(shù)的關(guān)鍵[6]。保肢手術(shù)的目的是徹底清除骨內(nèi)病灶，避免后期出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，相關(guān)報道指出手術(shù)如果未將病灶徹底清除，局部復(fù)發(fā)率可以達到25%，因此切除平面時需要遠離骨肉瘤兩端，大概5～7cm[7]。手術(shù)切除病灶后同時會造成骨及周圍軟組織的缺損，此時就需要進行重建，隨著骨組織工程學(xué)和材料學(xué)的發(fā)展，重建腫瘤切除后形成的骨與軟組織缺損的方法也多種多樣，以下是幾種常見的重建骨組織的方法。

（1）瘤段切除聯(lián)合關(guān)節(jié)融合術(shù)，此種重建手術(shù)減輕了術(shù)后疼痛，對患肢關(guān)節(jié)也具有較好的穩(wěn)定作用，但多數(shù)學(xué)者對此法所導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失提出了異議，因此其在臨床上的應(yīng)用較少[8]。（2）自體或異體骨移植，腓骨、鎖骨移植等屬于常見自體骨移植，異體骨一般聯(lián)合自體骨進行移植，主要為自體骨提供替代爬行基質(zhì)[9]。（3）瘤段骨滅活再植，滅活后的腫瘤骨組織仍有繼續(xù)利用價值，滅活骨的費用較低，無需考慮骨匹配，因此手術(shù)更加簡便，且滅活后的細胞可發(fā)揮一定程度的免疫功能，對感染的預(yù)防也較好，不足是修復(fù)重建骨組織過程容易出現(xiàn)病理骨折，老年患者多不適合此類重建手術(shù)[10]。（4）旋轉(zhuǎn)成形術(shù)，此術(shù)式多用于兒童脛骨近端或股骨遠端病變，操作時需要將踝關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)180°，和膝下截肢效果相當，保肢效果良好，但外觀相對較差，多數(shù)國人無法接受。（5）人工假體置換，該種重建方式適合近關(guān)節(jié)部位腫瘤，術(shù)后患肢功能可得到快速恢復(fù)，目前在髖和膝關(guān)節(jié)中的應(yīng)用較為廣泛，效果也較好。重建手術(shù)是保肢治療的重點，上述是常見的5種方式，選擇時臨床醫(yī)師術(shù)前必須對病灶安全邊界作出準確判斷，制訂科學(xué)、合理、針對性的個體化重建方案，以便保留患肢功能。大量臨床報道[11]指出新輔助化療聯(lián)合保肢逐漸成為治療骨肉瘤的主要手段，大大提高了術(shù)后關(guān)節(jié)功能和生存率。

1.2 中醫(yī)藥治療

手術(shù)是目前骨肉瘤最有效的治療方法，但肉瘤位置特殊、術(shù)后轉(zhuǎn)移和經(jīng)濟等均是影響患者治療的因素，部分患者對手術(shù)存在抵觸心理，因此尋找其他經(jīng)濟、安全的保肢治療方案尤為重要。中醫(yī)是我國的國粹，臨床報道[12]證實中醫(yī)同樣能夠為骨肉瘤治療提供有效的方法。比如黃金昶等[13]報道中使用自制骨瘤消膠囊聯(lián)合中藥湯劑進行治療22例骨肉瘤患者就取得了較好的治療效果。骨瘤消膠囊已經(jīng)申請了國家專利（專利申請?zhí)?2117451.2），該藥方的主要成分包括：生黃芪、制斑蝥、海金沙、白芨等。湯劑成分包括：山藥、熟地、土茯苓、山萸肉、澤瀉、菊花、土鱉、丹皮、補骨脂、骨碎補、透骨草、海金沙、露蜂房、鱉甲、蜈蚣等，上肢可加桂枝、桑枝，下肢加淮牛膝，腰骶者可加狗脊、杜仲，肺轉(zhuǎn)移加土貝母、瓜蔞、細辛。孫健民等[14]采取局部切除聯(lián)合中醫(yī)藥綜合治療，具體方法是患者接受放、化療期間配合免疫治療、扶正培本、清熱解毒、活血化瘀、止痛抗癌的中藥配方，具體成分包括：黨參，白術(shù)，黃芪，地鱉蟲，三棱，雞血藤，甘草，莪術(shù)，蜈蚣，枸杞子，全蟲，沒藥，牛膝，乳香，補骨脂，白花蛇舌草，半枝蓮。朱憲河等[15]使用中藥治療，以滋補腎陰、填精益髓為準則，使用六味地黃丸加減治療，取得了一定的治療效果。

1.3 放射治療

放射治療是臨床上重要的物理療法，對腫瘤疾病的緩解具有一定的促進作用，臨床報道指出骨肉瘤雖然對放射治療敏感度不佳，但此方法仍然被認為是綜合保肢治療的不可或缺的手段。放射治療通過電離輻射來損傷細胞遺傳物質(zhì)DNA，放射線通過產(chǎn)生活性氧分子來損傷DNA分子，到達殺死腫瘤細胞的目的[16]。放射增敏劑是近幾年的臨床研究熱點，它能夠提高腫瘤細胞對放射性治療的敏感度，從而促進放射線殺傷腫瘤細胞，而且該藥物對正常組織并不產(chǎn)生傷害，安全性較好。隨著物理技術(shù)和醫(yī)療技術(shù)的聯(lián)合發(fā)展，相信放射治療會為腫瘤疾病的治療提供更加可靠的幫助。endprint

1.4 化學(xué)治療

化學(xué)治療骨肉瘤起始于20世紀70年代，該種方法主要是作為手術(shù)的輔助手段，目的是清除手術(shù)中未完全清除的病灶。70年代后期，化學(xué)治療應(yīng)用于術(shù)前，通過術(shù)前化療來消除腫瘤亞臨床性，從而為骨肉瘤的保肢治療提供條件。新輔助化療的概念的提出是在1982年，就是化療藥物使用后進行手術(shù)，該種方案的提出具有深遠的臨床意義[17]。術(shù)前化療可及早的消滅潛在微小轉(zhuǎn)移灶，對術(shù)后化療也具有一定的指導(dǎo)價值，術(shù)前化療還可以縮小腫瘤反應(yīng)帶，對保肢手術(shù)的順利進行和術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防都有重要的作用。新輔助化療逐漸為臨床所接受，然后形成了新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)的綜合治療方案，慢慢取代截肢術(shù)成為治療骨肉瘤的主要手段。大量報道顯示該種聯(lián)合治療方案大幅提高了骨肉瘤患者的生存率[18]，新輔助化療可以說是骨肉瘤治療史上的重要里程碑，目前療效確切的臨床化療藥物不斷涌現(xiàn)，如大劑量甲氨蝶呤、多柔比星、順鉑和異環(huán)磷酰胺等。目前國內(nèi)外有關(guān)骨肉瘤化療的療程尚未達成一致，仍需要進步探索，多數(shù)學(xué)者認為4～6 個療程（6～8個月）為宜[19]，但臨床實際治療時還是需要根據(jù)患者的個體情況進行選擇。

1.5 介入治療

動脈插管化療栓塞術(shù)是目前骨肉瘤的介入治療的主要方法，此種方法能夠提高腫瘤處血循環(huán)藥物濃度，從而更加快速有效的殺傷腫瘤細胞。國內(nèi)外對該種方法在骨肉瘤中的治療效果也做出了一定的臨床標準[20]：原增粗腫瘤供血血管變細；腫塊壓迫移位的周圍血管正常循環(huán)；新生腫瘤血管減少，腫瘤染色變淡、消失。臨床應(yīng)用結(jié)果顯示動脈插管化療栓塞術(shù)能有效殺滅腫瘤細胞，控制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，提高生存率，能夠為保肢治療提供可靠的幫助。

1.6 免疫治療

免疫治療同樣屬于骨肉瘤的治療方法，它主要通過調(diào)動機體免疫功能來對腫瘤細胞造成傷害，細胞因子是該療法的最為基本的要素，研究證實細胞因子具激活免疫細胞增殖的效果，激活后就可以強效發(fā)揮活性。有關(guān)該病的免疫治療方式包括特異免疫、非特異免疫、過繼免疫和免疫向?qū)е委煹?。白細胞介?2 是目前骨肉瘤術(shù)后治療的重要免疫因子，國外研究指出白細胞介素2 不僅具有活化T 細胞效用，還能增強自然殺傷細胞功能。T 細胞是細胞免疫系統(tǒng)中重要的免疫細胞，是機體發(fā)揮抗腫瘤效用的主要細胞，自然殺傷細胞屬于免疫系統(tǒng)的第一道防線，兩種細胞活性的同時增強必然會對腫瘤細胞造成影響，對術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)防作用[21]。隨著臨床上對腫瘤免疫機制的研究，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞免疫原性相對較低，難以造成免疫系統(tǒng)高度反應(yīng)，因此如何提高腫瘤細胞免疫原性仍是免疫治療需要克服的問題。

1.7 基因治療

臨床上仍未明確骨肉瘤的發(fā)病機制，21世紀科學(xué)家對基因的研究更加深入，尤其是腫瘤基因的研究水平，目前發(fā)現(xiàn)骨肉瘤可能基因突變存在關(guān)聯(lián)，如骨肉瘤患者p53 基因及磷酸酶與張力蛋白同源物基因兩種基因出現(xiàn)突變，由此推測這類患者容易出現(xiàn)骨肉瘤?；蛑委熓墙鼛啄臧l(fā)展起來的生物醫(yī)學(xué)治療手段，它是應(yīng)用載體將具有治療效果的基因?qū)氲桨屑毎斨?，通過糾正缺陷基因來發(fā)揮治療作用[22]。隨著分子生物學(xué)的不斷深入，基因治療在骨肉瘤的治療中也取得較大進展。腫瘤基因載體是到達靶細胞的關(guān)鍵，目前主要的基因載體分病毒型載體和非病毒型載體。病毒主要通過感染細胞將自身遺傳物質(zhì)引入到宿主細胞，利用病毒的該特點就可以將具有治療作用的基因引入人體發(fā)揮作用，該種載體的容量較大。主要的治療基因為抑癌基因，它通過恢復(fù)突變、缺失而喪失正常功能抑癌基因來發(fā)揮效果。p53 是研究最為廣泛的一種抑癌基因，國外學(xué)者利用含轉(zhuǎn)鐵蛋白陽離子脂質(zhì)體作載體，將p53導(dǎo)入骨肉瘤細胞， 60.7%腫瘤細胞受到抑制，20.5%腫瘤細胞凋亡[23]，說明了基因治療的臨床效果。小分子干擾RNA是一種新型基因治療方法，將小分子干擾RNA轉(zhuǎn)染進腫瘤細胞，導(dǎo)致靶基因沉默，達到腫瘤細胞生長和侵襲的抑制效果，進而誘導(dǎo)凋亡。國外已有大量學(xué)者致力于基因治療的研究當中，而且都取得了一定的效果，相信該種治療方法在不久的將來會為腫瘤患者提供更加廣闊的生存空間。

1.8 端粒酶靶向治療

異常增生和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細胞的最主要特點，但目前對惡性腫瘤失控性增長的機制仍不明確，相關(guān)說法也很多。端粒酶是近年發(fā)現(xiàn)的一種和衰老密切相關(guān)的蛋白，腫瘤細胞中端粒酶相對較多，說明端粒酶和腫瘤細胞的無限增殖存在著聯(lián)系。這也為腫瘤治療提供了新的啟示。端粒酶是含 RNA 的蛋白質(zhì)，它負責端粒合成，端粒是真核生物染色體天然末端，隨著細胞分裂、增殖而減少。端粒酶可將端粒重復(fù)序列合成到染色體末端，穩(wěn)定了隨細胞分裂而短縮的端粒，研究證實其在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用?？梢哉f該酶是潛伏于人體中的腫瘤激活酶，正常體細胞端粒酶受限，癌細胞中被激活，端粒酶在腫瘤組織陽性率平均達84.4%[18]，正常組織檢測一般并無表達。超過90%的腫瘤中，特別是惡性腫瘤，端粒酶大量表達，充分表明其對腫瘤細胞發(fā)生的關(guān)鍵性[22]。由此可以推測通過抑制端粒酶的活性將會對腫瘤細胞的生長轉(zhuǎn)移進行較好的抑制，而且對正常細胞不會造成損害?？梢哉f端粒酶靶向治療對腫瘤細胞的治療具有廣闊的應(yīng)用前景，值得期待。

1.9 干細胞治療

腫瘤組織中僅極少細胞存在自我更新和多向分化能力，即和干細胞特性相近，腫瘤干細胞觀點隨之提出。在腦腫瘤、乳腺癌、骨惡性腫瘤、黑色素瘤、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌等實體瘤中腫瘤干細胞得到分離。臨床研究認為骨肉瘤起于間充質(zhì)干細胞，這些細胞具高致瘤性，且對放、化療敏感度低，是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因。普通腫瘤細胞可被放療、化療輕易殺死，但腫瘤干細胞具有極強的耐藥性，其自我復(fù)制能力超群，這些細胞才是導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的禍首。隨著對腫瘤干細胞認識加深，證實它是惡性腫瘤的源頭，因此徹底治愈骨肉瘤就是如何將骨肉瘤干細胞消滅[23]。缺氧是腫瘤干細胞發(fā)生、轉(zhuǎn)移條件之一，這點為腫瘤靶向治療提供新線索，正常干細胞自我更新傳導(dǎo)通路如果出現(xiàn)異常就會誘發(fā)細胞異常增殖，這些通路基本均屬于缺氧調(diào)節(jié)靶點。國外研究指出低氧可促進腫瘤轉(zhuǎn)移啟動，腫瘤干細胞可是缺氧誘導(dǎo)因子增加，從而表達活化賴氨酰氧化酶，促進瘤細胞轉(zhuǎn)移。因此改變腫瘤干細胞生存低氧環(huán)境，抑制骨肉瘤干細胞就可從源頭遏制腫瘤，這一治療方法將骨肉瘤治療帶到了前所未有的高度。endprint

2 總結(jié)和展望

骨肉瘤具有較高的病死率，近年針對該病的治療取得了系列新突破，新輔助化療下保肢綜合治療的廣泛展開，提高了患者的生存率，避免了截肢對患者身心造成的傷害。盡管骨肉瘤的治療取得了巨大的進展，但治療中仍然存在系列關(guān)鍵問題，如中晚期、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性骨腫瘤仍缺乏有效靶向治療藥物，尚待進步研究。隨著分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的不斷進步，針對腫瘤基因和腫瘤干細胞的研究逐漸發(fā)展，介入治療、免疫治療、基因治療、靶向治、干細胞治療的不斷深入，為惡性腫瘤的治療提供了新的可能，人類在對抗頑固性疾病的信心和技術(shù)是不容低估的，相信在不久的將來，骨肉瘤一定會為人類所克服。

[參考文獻]

[1] 王威.骨肉瘤治療現(xiàn)狀與展望[J].臨床合理用藥，2012，5（16）：96.

[2] Jaffe N.Osteosarcoma：review of the past，impact on the future. The American experience[J].Cancer Treat Res，2010，98（152）：239-262.

[3] 黃成校.骨肉瘤的治療進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19 （11）：1979-1982.

[4] Marian CO，Wright WE，Shay JW.The effects of telomerase inhibition on prostate tumor-initiating cells[J].Int J Cancer，2010，127（2）：321-331.

[5] Dutour A，Monteil J，Paraf F，et al.Endostatin cDNA/cationic liposome complexes as a promising therapy to prevent lung metastases in osteosarcoma：study in a human-like rat orthotopic tumo[J].Mol Ther，2005，11（2）： 311-319.

[6] 閆少清，胡琴.骨肉瘤新輔助化療研究現(xiàn)狀的述評[J].求醫(yī)問藥，2012，10（5）：20-21.

[7] Roux BG，Méchinaud F，Gay-Andrieu F，et al.Successful triple combination therapy of disseminated absidia corymbifera infection in an adolescent with osteosarcoma[J].J Pediatr Hematol Oncol，2010，32（2）：131-133.

[8] 溫海華，楊曉寧.骨肉瘤非手術(shù)治療新進展[J].中外醫(yī)療，2009，28（27）：18-19.

[9] 仇志強，廖琦.骨肉瘤治療的研究進展[J].中國修復(fù)重建外科雜志，2010，24（12）：1469-1475.

[10] Oka K，Yakushiji T，Sato H，et al.The value of diffusion-weighted imaging for monitoring the chemotherapeutic response of osteosarcoma：a comparison between average apparent diffusion coefficient and minimum apparent diffusion coefficient[J].Skeletal Radiol，2010，39（2）：141-146.

[11] Tang N，Song WX，Luo J，et al.Osteosarcoma development and stem cell differentiation[J].Clin Orthop Relat Res，2008，466（9）：2114-2130.

[12] 崔樹波.骨肉瘤中西醫(yī)結(jié)合治療的進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2005，12（6）：382-384.

[13] Higashiyama M，Okami J，Maeda J，et al.Differences in chemosensitivity between primary and paired metastatic lung cancer tissues：In vitro analysis based on the collagen gel droplet embedded culture drug test（CD-DST）[J].J Thorac Dis，2012，4（1）：40-47.

[14] 牛曉輝，徐海榮.骨肉瘤的化療進展[J].中國癌癥雜志，2012，22（9）：663-668.

[15] 孟琳.骨肉瘤的治療進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2009，15 （16）：2431-2434.

[16] 何能斌，童揚，殷諾.骨肉瘤保肢手術(shù)治療進展[J].國際骨科學(xué)雜志，2008，29（2）：94-97.

[17] Lin F， Zheng SE， Shen Z， et al.Relationships between levels of CXCR4 and VEGF and blood-borne metastasis and survival in patients with osteosarcoma[J].Med Oncol，2010，23（6）：462-468.

[18] 姚彥爾，黃正接.軟骨肉瘤的治療進展[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，32（4）：76-80.

[19] Williams P，Rafei M，Bouchentouf M，et al.A fusion of GMCSF and IL-21 initiates hypersignaling through the IL-21Ralpha chain withimmune activating and tumoricidal effects in vivo[J].Mol Ther，2010，18（7）： 1293-1301.

[20] 齊玲，金宏，丁麗娟，等.腫瘤干細胞的培養(yǎng)及生物學(xué)特性研究[J].中國實驗診斷學(xué)，2011，15（2）：227-228.

[21] Wang YH，Wang ZX，Qiu Y，et al.Lentivirus-mediated RNAi knock down of insulin-like growth factor-1 receptor inhibits growth， reduces invasion， and enhances radiosensitivity in human osteosarcoma cells[J].Mol Cell Biochem，2009，327（1-2）：257-266.

[22] 畢文志，王威.骨肉瘤治療現(xiàn)狀與展望[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報，2011，26（14）：15.

[23] Tysnes BB.Tumor-initiating and-propagating cells：cells that we would like to indentify and control[J].Neoplasia，2010，12（7）：506-515.

（收稿日期：2014-01-22）endprint