活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的研究進(jìn)展

黃良文　劉建民　袁淮濤

[摘要]血瘀證與血液的高黏狀態(tài)密切相關(guān)，而多數(shù)惡性腫瘤患者有血瘀證的表現(xiàn)，氣滯血瘀貫穿于腫瘤的各個(gè)病理階段及其整個(gè)發(fā)病過程?；钛鲋兴幱懈纳颇[瘤患者血瘀狀態(tài)的確切作用，因而其被用于治療惡性腫瘤，并用于抗腫瘤轉(zhuǎn)移，其作用可能機(jī)制在于糾正腫瘤細(xì)胞的缺氧微環(huán)境、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)黏附分子表達(dá)、增強(qiáng)其對化療藥物的敏感性、抑制腫瘤微血管生成等方面。但是，改善患者血瘀狀態(tài)是否能降低腫瘤的轉(zhuǎn)移率尚存爭議，在某些腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移的某些環(huán)節(jié)上可能有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移作用，對這一問題需要警惕。

[關(guān)鍵詞]活血化瘀法；中藥；抗腫瘤轉(zhuǎn)移

[中圖分類號] R273 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）06-37-04

多數(shù)惡性腫瘤患者有血瘀證的表現(xiàn)，血瘀、血脈不通是腫瘤的主要病機(jī)，氣滯血瘀貫穿于腫瘤的各個(gè)病理階段及其整個(gè)發(fā)病過程中[1]?；谘鲎C與惡性腫瘤存在密切的關(guān)系，改善患者的血瘀狀態(tài)，有可能起到治療腫瘤的作用，活血化瘀中藥越來越多的被用于臨床治療惡性腫瘤，通過活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、破瘀散結(jié)，而達(dá)到止痛、消腫、散結(jié)的作用。近年來，越來越多的研究表明[2-3]，活血化瘀中藥也能有效抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，而目前在西醫(yī)藥物體系內(nèi)尚未有療效確切的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物。因而，如能證實(shí)活血化瘀中藥抗腫瘤的轉(zhuǎn)移確切作用，并深入認(rèn)識其抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的可能機(jī)制以及抗轉(zhuǎn)移的具體環(huán)節(jié)，則可能給活血化瘀中藥治療惡

性腫瘤的帶來廣闊前景。本文概述活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用如下。

1 血瘀證對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響

1.1 血瘀證與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)依據(jù)

腫瘤轉(zhuǎn)移在中醫(yī)古典醫(yī)籍中并無確切稱謂，但與腫瘤相類似的記述如“積聚”“石疽”“石瘕”等卻很多。隋代巢元方的《諸病源候論·積聚病諸候》對積聚的病因病理有了一定的論述：“積聚者由陰陽不和，府藏虛弱，受于風(fēng)邪，搏于府藏之氣所為也。諸藏受邪，初末能積聚，留滯不去，乃成積聚?！痹撐恼J(rèn)為積聚主要由于正虛感邪所致，又指出積聚之成，一般都有一個(gè)漸積成病的過程。

血瘀證與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。中醫(yī)將惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制歸結(jié)為三類：氣滯血瘀、痰結(jié)濕聚和氣血虧虛，不論何種原因?qū)е履[瘤，大多數(shù)最終與形成瘀血或影響血行有關(guān)，因而，氣滯血瘀被認(rèn)為貫穿于腫瘤的各個(gè)病理階段及其整個(gè)發(fā)病過程中[1]。《難經(jīng)本義》云：“積蓄也，言血脈不行，蓄積而成病也?！薄鹅`樞·百病始生篇》云：“凝血蘊(yùn)里不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成也?！边@些文獻(xiàn)說明血瘀、血脈不通是積聚的主要病機(jī)。

1.2 血瘀證與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)依據(jù)

多數(shù)腫瘤患者有血瘀證的表現(xiàn)，并且血瘀證與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。陳健民等[4]觀察530例癌癥患者，發(fā)現(xiàn)有血瘀證者高達(dá)93.96%，其中伴有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者出現(xiàn)血瘀證舌脈異常比例大于不伴有腫瘤轉(zhuǎn)移者。吳永生等[5]報(bào)道63例不同病理分期胃癌患者血液高凝狀態(tài)指標(biāo)明顯高于健康人，其中有胃癌淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的血小板計(jì)數(shù)和血小板聚集率均較無轉(zhuǎn)移者顯著增高。這些現(xiàn)象說明血瘀證也與腫瘤的發(fā)展有明顯的關(guān)聯(lián)[6-7]。血瘀證與血液的高黏狀態(tài)密切相關(guān)，血液高黏狀態(tài)越嚴(yán)重，越易于發(fā)生癌轉(zhuǎn)移[8]。惡性腫瘤患者血液流變學(xué)的改變主要是血液處于濃、黏、聚、集的高黏滯血癥狀態(tài)，血小板和纖維蛋白包裹腫瘤細(xì)胞形成瘤栓，在高凝狀態(tài)下血流緩慢，利于癌細(xì)胞停留在血管壁上，增加了腫瘤細(xì)胞穿過血管壁向組織侵襲并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散的機(jī)會；形成的癌栓有利于腫瘤細(xì)胞躲避機(jī)體的免疫系統(tǒng)識別；血小板產(chǎn)生多種因子有利于在轉(zhuǎn)移部位定植腫瘤細(xì)胞的生長和血管的生成。

雖然多數(shù)研究報(bào)道認(rèn)為血液流變學(xué)高黏狀態(tài)是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的因素，但也有一些學(xué)者持不同的觀點(diǎn)。陳培豐等[9]建立血瘀證小鼠肝轉(zhuǎn)移模型并經(jīng)脾接種B16黑色素瘤觀測，結(jié)果提示在血瘀狀態(tài)下腫瘤的肝轉(zhuǎn)移可受到抑制。陳震等[10]給血瘀證大鼠模型經(jīng)脾接種W256癌肉瘤，觀察發(fā)現(xiàn)在血瘀狀態(tài)下肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯降低。這些報(bào)道提示血瘀證也存在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移可能，在臨床應(yīng)用活血化瘀藥物治療惡性腫瘤時(shí)需要警惕。

2 活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的理論根據(jù)

2.1 活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)理論基礎(chǔ)

研究表明活血化瘀中藥有抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“血實(shí)宜決之”；內(nèi)經(jīng)中即亦有“結(jié)者散之”“堅(jiān)者削之”的記載，這些文獻(xiàn)是關(guān)于活血化瘀法用于腫瘤治療的依據(jù)?；钛瞿壳耙殉蔀槟[瘤臨床較為常用的治法，通過活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、破瘀散結(jié)，而達(dá)到止痛、消腫、散結(jié)的作用。胡艷等[11]觀察益氣活血方治療60例中晚期惡性腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)益氣活血方能改善中晚期癌癥患者血液高凝狀態(tài)，相對于對照組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率53.3%，治療組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率僅為16.7%，說明益氣活血方能明顯降低中晚期癌癥患者轉(zhuǎn)移率。卜平等[12]報(bào)道用扶正化瘀方治療胃癌術(shù)后患者配合化療，觀察1年，較對照組，明顯降低局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。上述研究支持活血化瘀中藥能夠抑制惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的觀點(diǎn)。

2.2 活血化瘀中藥抑制腫癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制

血瘀證與高黏滯血癥密切關(guān)聯(lián)，血瘀證患者多存在高黏滯血癥。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用活血化瘀中藥能改善瘀血內(nèi)阻狀態(tài)，也就是降低高黏血癥狀態(tài)，以達(dá)到抗腫瘤血行轉(zhuǎn)移作用。其機(jī)制可能為：

2.2.1 改變血流學(xué)狀態(tài)，糾正腫瘤細(xì)胞的缺氧微環(huán)境，降低腫瘤細(xì)胞的侵襲性 活血化瘀中藥可以減輕惡性腫瘤患者的血瘀狀態(tài)，降低血液黏稠度，并通過改善微循環(huán)來糾正腫瘤細(xì)胞的缺氧微環(huán)境。胡素坤等[13]實(shí)驗(yàn)表明赤芍801具有改善荷瘤小鼠高血黏度、減輕癌組織乏氧狀態(tài)。HIF-1α是腫瘤細(xì)胞缺氧產(chǎn)生的重要細(xì)胞因子，其具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA抑制低氧誘導(dǎo)的人胃癌細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)[14-15]。

2.2.2 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)黏附分子表達(dá) 活血化瘀中藥能夠抑制腫瘤細(xì)胞膜表面與轉(zhuǎn)移相關(guān)黏附蛋白的表達(dá)。夏榮龍等[16]報(bào)道丹參能降低肝癌、癌周、鄰近肝葉及肺組織中ICAM-1的表達(dá)，使抑轉(zhuǎn)移率增高。林洪生等[17]報(bào)道川芎嗪、苦參堿均可明顯抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附后CD44、CD49黏附因子的表達(dá)，從而抑制了腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。上述研究結(jié)果表明，活血化瘀中藥能夠減少腫瘤細(xì)胞相關(guān)黏附分子的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞對基底膜和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附而抑制其轉(zhuǎn)移，這可能是活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的部分分子機(jī)制。endprint

2.2.3 有利于抗癌化療藥物發(fā)揮作用 惡性腫瘤細(xì)胞對化療藥物有產(chǎn)生多藥耐藥性的特點(diǎn)，使化療藥物難以徹底殺滅腫瘤細(xì)胞，這是化療藥物治療惡性腫瘤效果不佳的原因。近年來，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥和化療藥物配合可以明顯增加化療療效。吳繼萍等[18]報(bào)道運(yùn)用活血化瘀法配合化療藥物治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤能減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。活血化瘀中藥聯(lián)用化療藥物增效的機(jī)理可能在于其可能逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細(xì)胞對化療藥物耐藥性。覃勇等[19]報(bào)道經(jīng)過姜黃素處理后的人結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞株HCT-8/VCR，明顯抑制多藥耐藥基因mdr1mRNA及其蛋白的表達(dá)，能增強(qiáng)其對化療藥物的敏感性。

2.2.4 抑制腫瘤微血管生成 血管內(nèi)皮生長因子是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的重要因子，如果能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，則有可能抑制腫瘤血管生成，達(dá)到阻止腫瘤轉(zhuǎn)移及生長的作用。目前研究表明甲斑蝥素、姜黃、燈盞細(xì)辛、紅花、莪術(shù)、丹參、郁金、欖香烯等活血化瘀中藥均有抑制腫瘤血管生成作用[20-22]。羅曉琴等[23]報(bào)道在非小細(xì)胞肺癌患者中，氣虛血瘀證組患者外周血清血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)明顯高于非氣虛血瘀證組?；钛鲋兴幰种颇[瘤微血管生成的機(jī)制可能與其抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)有關(guān)。

3 存在問題與展望

目前多數(shù)研究表明中藥能夠抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，可以應(yīng)用于腫瘤治療的全過程，然而有少數(shù)報(bào)道持相反的觀點(diǎn)，徐德成等[24]對105例氣虛血虧型胃癌患者服用活血化瘀藥的強(qiáng)度與胃癌轉(zhuǎn)移率之間的關(guān)系進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥強(qiáng)度與氣血雙虧型胃癌轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)。丁罡等[25]在丹參、赤芍對大鼠Walker256癌肝轉(zhuǎn)移作用的研究中發(fā)現(xiàn)丹參、赤芍可能促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生，機(jī)理可能在于增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及血管形成。因而，對于活血化瘀中藥存在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的可能這一問題需要警惕。

綜上所述，活血化瘀中藥對腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移可能具有促進(jìn)和抑制的矛盾結(jié)果，提示活血化瘀中藥對腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，在不同類型腫瘤及惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的不同環(huán)節(jié)可能不同?；钛鲋兴幵谀骋荒[瘤的某些轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)可能發(fā)揮抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用；而在另外一些環(huán)節(jié)卻可能發(fā)揮促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。其次，目前對活血化瘀中藥的實(shí)驗(yàn)及臨床研究，多為單味藥及中成藥注射劑，不能代表臨床應(yīng)用的中藥復(fù)方中各藥物組分的協(xié)同作用。并且對單味中藥的研究也不夠深入，對其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的過程及作用的具體環(huán)節(jié)不明確，忽視了復(fù)方制劑中多個(gè)有效活性物質(zhì)群間的協(xié)同作用和組合規(guī)律。上述這些問題，這些都需要我們?nèi)ヌ剿骱徒鉀Q。

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（收稿日期：2014-01-20）endprint