1例膽囊癌患者化學治療后血小板降低伴發(fā)熱抗感染的藥學監(jiān)護

孔樹佳，吳映蓉，李硯文

（昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院·云南省腫瘤醫(yī)院，云南 昆明 650118）

腫瘤患者機體自身免疫功能下降，病程較長，腫瘤控制不佳，或有轉(zhuǎn)移灶，臨床分期較晚，機體營養(yǎng)不良，一般狀況差等均會增加感染機會。再加上腫瘤晚期患者接受多周期化學治療(簡稱化療)后，化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時，也削弱了患者的免疫功能，導致免疫功能明顯下降，極易出現(xiàn)感染[1]。筆者就1例臨床藥師參與化學治療導致血小板降低伴發(fā)熱的抗感染治療用藥進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女，68歲，因“膽囊癌術(shù)后1年余，化療后1月余”入院。2011年7月13日，在全身麻醉下行膽囊癌根治術(shù)。術(shù)后用奧沙利鉑100 mg d1＋吉西他濱1．4 g d1全身化療4周期，消化道反應Ⅰ度。2012年2月，復查 CA-199進行性增高，最高達112．20 U ／mL。2012年 8月，查 PET／CT提示轉(zhuǎn)移，盆腔少量積液。后行肝臟腫塊射頻消融術(shù)。2012年9月 4日，行 GEM 1．2 g d1＋CF 300 mg d1～2＋FT-207 700 mg肌肉注射，1 000 mg持續(xù)靜脈滴注22 h d1～2化療1周期，化療后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制伴低熱，應用白細胞介素-11升血小板對癥治療，短暫發(fā)熱后體溫未進一步升高。入院體格檢查 T 38．4 ℃ ，P 100 次 ／分，R 20 次 ／分，BP 110／70 mmHg，右腹可見長約 15 cm斜形手術(shù)瘢痕。既往無“肝炎、結(jié)核”等傳染病史，無“高血壓、糖尿病”史，無特殊藥物及食物過敏史，無外傷史，無輸血史。入院診斷繼發(fā)性血小板減低癥、膽囊癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移化學治療后、肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊呷朐旱?天（2012年10月9日）出現(xiàn)腹瀉、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、氣短，最高體溫38．8℃。血常規(guī)白細胞(WBC)26 ×109／L，中性粒細胞(Neut)23．93 ×109／L，血小板(PLT)103 ×109／L，紅細胞(RBC)2．78 ×1012／L，血紅蛋白(Hb)92 g／L。給予地塞米松靜脈注射后，體溫逐漸降至正常，血清降鈣素原半定量大于25 ng／mL。腫瘤學標志物癌胚抗原(CEA)4．09 ng／mL，腫瘤標志物(CA199)1 230 U ／mL。應用頭孢地嗪經(jīng)驗性抗感染治療。10月10日出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，最高體溫39．6℃。血常規(guī)：WBC 30．44 × 109／L，Neut 27．03 × 109／L，PLT 83 × 109／L，RBC 3．48×1012／L，Hb 113 g／L。曲霉學檢查陰性。10 月 12 日再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)、氣短、腹瀉，查體見雙肺聞及哮鳴音及少量濕羅音，呼吸音粗，口唇皸裂伴結(jié)痂。復查血常規(guī) WBC 24．5×109／L，Neut 23．26 × 109／L，PLT 7 × 109／L，RBC 2．95 × 1012／L，Hb 112 g ／L。血培養(yǎng)結(jié)果見大腸埃希菌生長，對哌拉西林他唑巴坦敏感。根據(jù)血培養(yǎng)及藥物敏感性檢測，調(diào)整抗菌藥物為哌拉西林他唑巴坦進行抗感染治療。10月14日未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腹瀉不適，查體見肺部聽診羅音較前減輕，雙側(cè)頰黏膜可見少許白斑。血常規(guī)WBC 19．42 × 109／L，Neut 17．75 × 109／L， PLT 2 × 109／L，RBC 2．91 ×1012／L，Hb 92 g／L。血培養(yǎng)見大腸埃希菌生長。繼續(xù)哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，同時給氟康唑抗真菌感染。10月16日，訴口唇疼痛，查體：口唇見紅色皰疹，伴結(jié)痂。復查血常規(guī)WBC 11．74×109／L，Neut 10．57 × 109／L，PLT 20 × 109／L，RBC 2．73 × 1012／L，Hb 85 g／L。凝血六項纖維蛋白降解物(FDP)43．7 mg／L，凝血酶原時間(PT)16．5 s，凝血酶原時間比值(PTR)1．31，凝血酶原時間同原比值(INR)1．35，活化部分凝血酶時間(APTT)44 s，D-二聚體(DD)19．2 mg ／L。DIC 全套凝血酶時間(TT)18 s；PT 14 s；白陶土部分凝血活酶時間(KPTT)39 s；3P（ ＋ ＋ ＋ ）；Fbg 4．3。繼續(xù)抗感染治療。10月20日，間斷出現(xiàn)咳嗽、氣短、寒戰(zhàn)、發(fā)熱。復查血常規(guī) WBC 4．32 ×109／L，Neut 5．76 ×109／L，PLT 46 ×109／L，RBC 2．36 ×1012／L，Hb 75 g／L。降鈣素原 3．06 ng／mL。調(diào)整抗菌藥物為美羅培南。10月22日，咳嗽較前減輕，體溫穩(wěn)定，白細胞、中性粒細胞降至正常，血小板持續(xù)上升，出院回家休養(yǎng)。住院期間所用抗感染治療藥物見表1。

表1 抗感染治療藥物

2 抗感染治療分析

降鈣素原（PCT）作為評價細菌感染的敏感指標，在評價呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染及血液感染等的診斷中得到越來越廣泛的應用。根據(jù)Christ-Crain等[2]的研究，強烈建議應用抗生素。PCT可用于鑒別細菌及病毒感染[3-6]。該患者入院后測血清降鈣素原（半定量）大于25 ng／mL，考慮為細菌感染，應使用抗菌藥物進行抗感染治療。因細菌培養(yǎng)結(jié)果未出，故應用頭孢地嗪為經(jīng)驗性抗感染治療。

根據(jù)患者肝功能檢測結(jié)果及肝臟腫塊射頻消融術(shù)病史，考慮本次入院后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱與膽道系統(tǒng)感染有關(guān)。膽道感染可導致細菌入血，引起嚴重的膿毒血癥，甚至發(fā)生感染性休克或多器官功能損害。膽道感染細菌以革蘭陰性菌為主，主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌等。根據(jù)此特點，當細菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗結(jié)果尚未回報時，可先根據(jù)腸道菌群特點進行經(jīng)驗性治療。頭孢地嗪可用于治療革蘭陰性桿菌、腸桿菌科細菌引起的嚴重全身感染，也常在病原菌尚未查明的嚴重感染中作為經(jīng)驗用藥。本次給頭孢地嗪經(jīng)驗性抗感染治療合理，給藥劑量、時間、溶劑選擇均正確，但應及時根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物，盡快改善感染癥狀。

腫瘤是一類需要長期治療的消耗性疾病，治療手段以化療、放射治療、手術(shù)為主，該過程對免疫系統(tǒng)均有不同程度的損害。因此腫瘤患者化療后感染概率較高。結(jié)合患者病史，行GEM＋CF＋FT-207化療1周期后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，伴發(fā)熱，考慮本次細菌感染除肝臟腫塊射頻消融術(shù)引起的膽道感染外，也可能與化療導致的骨髓抑制有關(guān)。重癥感染患者尤其是老年患者血小板減少癥發(fā)生率高，而血小板計數(shù)進行性下降預示著病情嚴重，尤其是當血小板計數(shù)不大于20×109／L時。細菌可能與以下機制有關(guān)：細菌及代謝產(chǎn)物通過免疫途徑激活補體、破壞血小板；細菌內(nèi)毒素對血管內(nèi)皮細胞和血小板的直接損害作用，使血小板破壞增多；細菌內(nèi)毒素及造血負調(diào)控因子對骨髓巨核細胞的抑制，使血小板生成減少；部分感染患者體內(nèi)出現(xiàn)抗自身血小板抗體，使血小板破壞增多；由于重癥感染導致DIC引起血小板破壞增多；合并噬血細胞綜合征引起血小板急劇下降[7]。細菌感染與血小板減少兩者相互影響，隨著感染癥狀加重，血小板持續(xù)減少，引起更嚴重的感染發(fā)生，造成惡性循環(huán)?；颊呷朐旱?天（10月12日）血常規(guī)示：WBC 24．5 ×109／L，PLT 7 × 109／L，Neut 23．26 ×109／L，Neut%94．94% ，RBC 2．95 × 1012／L，Hb 113 g／L。血小板計數(shù)僅為7×109／L，且出現(xiàn)寒戰(zhàn)、腹瀉。考慮為血小板持續(xù)降低引起的感染加重。血培養(yǎng)結(jié)果見大腸埃希菌生長，對哌拉西林他唑巴坦敏感。必須盡快糾正血小板進行性降低情況，同時根據(jù)細菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗結(jié)果調(diào)整抗菌藥物的使用。重組人血小板生成素（rhTPO）可降低腫瘤患者血小板減少程度，縮短血小板減少持續(xù)時間，治療化療引起的血小板減少癥。應用rhTPO改善患者血小板持續(xù)降低狀況，同時根據(jù)血培養(yǎng)及藥物敏感性試驗結(jié)果，停用頭孢地嗪，將抗菌藥物更換為哌拉西林他唑巴坦，用藥合理，但哌拉西林他唑巴坦的給藥頻次應為每6小時1次，采用每8小時1次的頻次給藥不合理。目前患者出現(xiàn)嚴重感染，且本身診斷為“晚期膽囊癌”，免疫力低下，極易出現(xiàn)其他致病細菌及真菌所致的并發(fā)感染，治療期間應繼續(xù)復查血培養(yǎng)。

入院第6天（10月14日）患者雙側(cè)頰黏膜查見少許白斑。后口唇出現(xiàn)紅色皰疹，伴結(jié)痂。提示出現(xiàn)真菌感染癥狀。惡性腫瘤患者是醫(yī)院感染的高危人群，極易發(fā)生醫(yī)院真菌感染，較高的發(fā)病率和死亡率嚴重威脅著患者的生命安全。腫瘤患者真菌感染往往是條件致病真菌感染，引起真菌感染的主要原因為腫瘤患者接受化療后化療藥物損傷了機體免疫功能，增加了機體對感染的易感性，且腫瘤患者本身體質(zhì)較弱、合并有慢性疾病等，導致真菌在機體快速生長繁殖，加上使用廣譜的第3代頭孢菌素和喹諾酮類后極易引起真菌感染[1]。大量對腫瘤患者醫(yī)院感染的調(diào)查證實，腫瘤患者感染真菌以白色假絲酵母菌、白色念珠菌等為主。該患者已應用頭孢地嗪、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療6 d后出現(xiàn)繼發(fā)真菌感染，應給抗真菌治療。氟康唑（大扶康）對黏膜念珠菌病包括口咽部、食道、非侵入性支氣管肺部感染，念珠菌菌尿癥，皮膚黏膜和口腔慢性萎縮性念珠菌?。ㄑ劳行钥诏彛┯行АＲ虼吮敬谓o氟康唑抗真菌治療合理，進行抗真菌治療后患者口唇皰疹逐漸消失。

應用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療8d后（10月12日至20日），患者間斷出現(xiàn)咳嗽、氣短、寒戰(zhàn)、發(fā)熱。查降鈣素原為3．06 ng／mL。改用美羅培南經(jīng)驗性抗感染治療。美羅培南在1-β位導入甲基，二位側(cè)鏈導入堿性較低的基團，從而提高了對腎脫氫酞酶-Ⅰ的穩(wěn)定性，同時提高了抗菌活性，尤其是獲得了對包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭陰性菌的強抗菌活性，降低了對腎及中樞的毒性作用，是目前第1個可單方使用的碳青霉烯類抗生素。該藥不與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物交叉耐藥，具有廣譜強效抗菌作用，對目前臨床常見的銅綠假單胞菌的抗菌活性強于亞胺培南西司他丁，因此常用于嚴重感染或混合感染患者的治療。腫瘤患者由于其疾病的特殊性，往往免疫功能缺失或低下，生理屏障受損，骨髓功能受到抑制，易并發(fā)各種感染，合并感染的發(fā)病率明顯高于其他疾病，60%～70%的淋巴瘤和白血病患者及40%～50%的實體瘤患者死亡原因均為感染。由于腫瘤患者合并感染的病原菌大多為條件致病菌，且對常用抗菌藥物耐藥情況嚴重，加上腫瘤引起的感染病原菌和病灶常常不明確，很難同一般感染一樣采用細菌學方法選擇抗菌藥物并進行相關(guān)療效評價。因此需要應用抗菌譜廣、抗菌力強的抗菌藥物，美羅培南可作為其經(jīng)驗性治療藥物。美羅培南對腫瘤患者感染的療效較好，有效率一般在70% ～80%[8]。患者經(jīng)頭孢地嗪、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療后效果不佳，繼續(xù)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱等癥狀，因此停用哌拉西林他唑巴坦，改用美羅培南進行經(jīng)驗性抗感染治療合理，給藥劑量、頻次均正確。

3 藥學監(jiān)護

大多數(shù)惡性腫瘤患者治療后的常見并發(fā)癥為感染，由于患者自身的免疫功能低下，加上化療、放射性治療或介入治療后部分患者白細胞計數(shù)極低，導致感染癥狀迅速加重，通常并發(fā)多種致病菌。為了迅速控制感染，應盡快進行抗感染治療?；颊咝懈闻K腫塊射頻消融術(shù)及化療后反復出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，與頭孢地嗪經(jīng)驗性抗感染治療無效有關(guān)。入院后血小板進行性下降，最低達2×109／L，血培養(yǎng)提示大腸埃希菌生長，根據(jù)藥物敏感性試驗結(jié)果將抗菌藥物調(diào)整為哌拉西林／他唑巴坦抗感染治療后再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱。最后將抗菌藥物更換為美羅培南進行經(jīng)驗性抗感染治療。臨床藥師分析美羅培南對大多數(shù)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌敏感，具有較好的清除率，尤其對革蘭陰性桿菌及多重耐藥菌效果最好。故美羅培南可作為腫瘤患者感染經(jīng)驗性治療藥物。該患者經(jīng)頭孢地嗪、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療后療效不佳，經(jīng)驗性應用美羅培南抗感染治療后體溫控制穩(wěn)定，未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀，證實美羅培南經(jīng)驗性抗感染治療有效。另外，腫瘤患者應用抗菌藥物治療后容易出現(xiàn)體內(nèi)菌群失調(diào)，導致繼發(fā)真菌感染的發(fā)生。該患者應用抗菌藥物抗感染治療后出現(xiàn)口唇皰疹等真菌感染癥狀，給氟康唑抗真菌治療后口唇皰疹逐漸消失，說明氟康唑抗真菌治療有效。及時的抗真菌治療可減少腫瘤患者發(fā)生深部真菌感染的可能性，降低致死率，改善腫瘤患者預后。臨床藥師在美羅培南使用過程中監(jiān)護患者是否出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等情況，預防美羅培南可能引起的間質(zhì)性肺炎發(fā)生，觀察患者用藥期間有無痙攣、意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，避免美羅培南導致的嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生。

4 結(jié)語

我院是腫瘤?？漆t(yī)院，目前腫瘤專業(yè)臨床藥師已參與到臨床治療團隊中，為醫(yī)師與患者提供直接的、負責任的藥學服務。在本例患者的治療過程中，臨床藥師發(fā)揮藥師專業(yè)特長，協(xié)助醫(yī)師選擇抗菌活性強、能有效殺滅耐藥致病菌的抗感染藥物，直接參與治療方案的制訂，使患者病情得到有效轉(zhuǎn)歸。對于腫瘤合并感染的患者，臨床藥師應加強藥學監(jiān)護及用藥教育，為臨床安全、合理用藥保駕護航，更好地為患者服務。

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