463例大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素不良反應(yīng)分析

姚 杰，韓 莉，魏繼福

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210029）

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素可作用于細(xì)菌細(xì)胞核核蛋白體50S亞單位，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于生長(zhǎng)期抑制劑，老品種有紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥白霉素、交沙霉素、麥迪霉素，新品種有羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、吉他霉素等。隨著該類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的不斷增加，其不良反應(yīng)(ADR)報(bào)道也逐年增多。為了解我院大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素ADR的實(shí)際情況，促進(jìn)臨床合理用藥，對(duì)2003年至2012年收集到的463例大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素ADR報(bào)告進(jìn)行分析。

1 資料與方法

共收集到我院2003年至2012年大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素ADR報(bào)告463份，采用回顧性分析方法，按照引起ADR的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥品種類(lèi)、例數(shù)及構(gòu)成比、患者的性別和年齡、ADR涉及器官／系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2．1 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)與轉(zhuǎn)歸

463例大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素引發(fā)的ADR報(bào)告中，采用國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制訂的ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，其中“肯定”35 例，“很可能”283 例，“可能”123 例，“待評(píng)價(jià)”22例。所有患者轉(zhuǎn)歸均為治愈或好轉(zhuǎn)，無(wú)死亡病例。

2．2 給藥途徑

463例報(bào)告中，12例靜脈注射給藥，占2．59%；119例口服給藥，占 25．70%；其余均通過(guò)靜脈滴注給藥，共 332例，占71．71% 。

2．3 藥品的種類(lèi)、例數(shù)及構(gòu)成比

463例ADR涉及7種藥物，見(jiàn)表1。阿奇霉素的例次最多，其中注射劑型344例，口服劑型6例；其次是克拉霉素、羅紅霉素；其余4種所占比例較低。

表1 引起ADR的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥品的種類(lèi)、例數(shù)及構(gòu)成比

2．4 患者年齡及性別分布

463例ADR中，患者的年齡及性別分布見(jiàn)表2。

表2 引起ADR患者年齡及性別分布

2．5 涉及器官／系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

463例ADR涉及器官／系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)詳見(jiàn)表3。

2．6 嚴(yán)重 ADR

表3 ADR涉及器官系／統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(n＝463)

463例ADR報(bào)告中，29例嚴(yán)重ADR，3例危及生命，其余均導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)，其ADR轉(zhuǎn)歸為痊愈或好轉(zhuǎn)。見(jiàn)表4。

表4 嚴(yán)重ADR分析(n＝29)

2．7 阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素致ADR的主要臨床表現(xiàn)比較

引起ADR的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素中，報(bào)道較多的是阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素，詳見(jiàn)表5。

表5 阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素ADR主要臨床表現(xiàn)比較（例次）

3 討論

3．1 給藥途徑

給藥途徑不同，藥物的吸收、分布也就不同，同時(shí)也影響著藥物發(fā)揮作用的快慢強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間。靜脈注射給藥因藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)而較易發(fā)生ADR，口服給藥因藥物直接接觸胃腸系統(tǒng)而易引起惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)ADR，有文獻(xiàn)報(bào)道，口服紅霉素會(huì)引起惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)[2]。本研究中靜脈滴注致ADR發(fā)生率明顯高于其他給藥途徑，導(dǎo)致因素可能涉及注射劑的內(nèi)在質(zhì)量、滴注速度、不溶性微粒超標(biāo)、藥物濃度過(guò)高等。為患者選擇用藥應(yīng)遵循“能口服治療則不肌肉注射，能肌肉注射則不靜脈給藥”的原則。在必須靜脈給藥時(shí)，應(yīng)特別注意藥液配置時(shí)間、藥品配制濃度、配伍禁忌、滴注速度等問(wèn)題，同時(shí)也應(yīng)密切觀察患者輸液期間的反應(yīng)。

3．2 藥物品種

463例大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素引起ADR的報(bào)告中，阿奇霉素構(gòu)成比最高。值得關(guān)注的是，有獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的阿奇霉素，隨著其臨床應(yīng)用數(shù)量的增加和應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，其所致ADR的報(bào)道也在逐漸增加。因此，在應(yīng)用阿奇霉素時(shí)必須加強(qiáng)警覺(jué)性，尤其是患者初次使用該藥時(shí)要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。老人、兒童及肝腎功能不全人群用藥時(shí)，更應(yīng)提高警惕。ADR發(fā)生例數(shù)僅次于阿奇霉素的克拉霉素，雖有諸多ADR報(bào)道，但因其發(fā)生率低，癥狀輕，持續(xù)時(shí)間短，一般停藥后均可消失，所以目前仍是一種較安全有效、使用方便、值得推薦的抗生素[3]。而紅霉素 ADR雖僅占總例次的0．86%，但有嚴(yán)重ADR的報(bào)道，故應(yīng)提高對(duì)這類(lèi)藥物安全性的關(guān)注[4]，在使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征，最大限度地避免ADR的發(fā)生，減少其對(duì)患者的危害，確保患者的用藥安全[5]。

3．3 患者年齡

463例各年齡段大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素引起的ADR中，從年齡分布看，以成年人患者所占比例最大。由表1可見(jiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素引起的ADR患者主要為成年人，即21～60歲，老年患者僅有77例。老年患者選用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素時(shí)應(yīng)根據(jù)其生理特征、病理特征、用藥指征等選用他們適宜的藥物、劑量、劑型及給藥途徑，做到個(gè)體化給藥，并在給藥過(guò)程中加強(qiáng)監(jiān)護(hù)[6]。除了注意老年人用藥外還應(yīng)注意兒童用藥，曾有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期使用阿奇霉素可能導(dǎo)致兒童的囊性纖維化，應(yīng)避免兒童的長(zhǎng)期用藥[7]。

3．4 涉及器官／系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

463例大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素引起的ADR涉及器官／系統(tǒng)主要有8類(lèi)。其中，皮膚及其附件損害的上報(bào)率較多，原因之一是臨床常用的一些抗菌藥物具有較強(qiáng)的抗原性，容易引發(fā)病理性免疫反應(yīng)，其二是皮膚及其附件的臨床表現(xiàn)患者自己容易發(fā)現(xiàn)，且能及時(shí)反饋給醫(yī)務(wù)人員。而其他器官或系統(tǒng)損害可能較為隱匿，醫(yī)患雙方都不容易對(duì)某些癥狀做出判斷，因而造成上報(bào)率偏低[8]。

消化系統(tǒng)的ADR是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素主要的ADR[9-10]，本研究中共有此類(lèi)ADR 142例，除本報(bào)表中存在的較常見(jiàn)的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等臨床表現(xiàn)外，有資料表明，發(fā)生此類(lèi)ADR也可能開(kāi)始就有較為少見(jiàn)的嚴(yán)重的急性上腹部疼痛或右肋下壓痛等表現(xiàn)；若第2次再使用該藥物，出現(xiàn)ADR較之前早，并伴有皮疹，如立即停藥，臨床表現(xiàn)癥狀可改善。由于消化系統(tǒng)損害的表現(xiàn)是通過(guò)觀察或主觀感受發(fā)現(xiàn)的，缺少需要通過(guò)檢驗(yàn)而發(fā)現(xiàn)的損害，因此，為了能夠客觀地反應(yīng)消化系統(tǒng)損害，需要加強(qiáng)對(duì)這方面的監(jiān)測(cè)。

由表3可見(jiàn)，雖然皮膚及其附件、消化系統(tǒng)ADR占多數(shù)，但也存在一些較為少見(jiàn)的如心悸、乏力、多汗、發(fā)熱等循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)。如較為少見(jiàn)的是紅霉素引起的心臟毒性[11]。當(dāng)然引發(fā)心動(dòng)過(guò)速、心悸、心率失常等ADR的藥物絕不僅限于紅霉素，大多數(shù)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素都具有此類(lèi)特殊ADR。

該類(lèi)藥物對(duì)肝臟也有一定的毒性，表現(xiàn)為肝功能異常和肝細(xì)胞損害，其對(duì)肝臟ADR的臨床特點(diǎn)具體表現(xiàn)有：以膽汁淤積為主，也會(huì)發(fā)生肝實(shí)質(zhì)損害，常見(jiàn)黃疸轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率在各大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)不一；各年齡段均可發(fā)生，以成人較多，多次用藥機(jī)會(huì)增多，并且和劑量相關(guān)。因此，服用該類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化給藥原則，以減少其對(duì)肝臟的毒副作用[12]。

最后，本類(lèi)藥物對(duì)前庭功能也存在影響，靜脈給藥時(shí)可發(fā)生耳鳴、聽(tīng)覺(jué)障礙等癥狀，停藥或減量后可恢復(fù)，故靜脈滴注時(shí)給藥劑量不宜過(guò)大或長(zhǎng)時(shí)間用藥。

3．5 嚴(yán)重 ADR

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素除引起常見(jiàn)的皮膚及其附件、消化系統(tǒng)的ADR外，還會(huì)引起嚴(yán)重ADR，其中例數(shù)較多的是肝損害。在各類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯抗生素中，發(fā)生肝損害例數(shù)較多的為羅紅霉素、阿奇霉素，克拉霉素、紅霉素次之。

羅紅霉素引起的以肝損害為主的嚴(yán)重ADR發(fā)生例數(shù)最多，本研究中發(fā)現(xiàn)肝損害共13例，羅紅霉素占有大半。因此，肝功能不全患者在選用羅紅霉素時(shí)應(yīng)慎重，必須服用時(shí)應(yīng)定期檢測(cè)肝功能。29例嚴(yán)重ADR中有4例過(guò)敏性休克，皆由阿奇霉素注射劑引起。隨著其臨床應(yīng)用人數(shù)的增加和應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大，阿奇霉素所致過(guò)敏性休克例數(shù)亦日益增多。醫(yī)師開(kāi)具醫(yī)囑前應(yīng)了解患者藥物過(guò)敏史，對(duì)阿奇霉素過(guò)敏者禁用?？死顾厮聡?yán)重ADR例數(shù)雖少，但涉及的臨床表現(xiàn)較多，有皮疹、肝損害和舌炎等。

3．6 阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素ADR的臨床表現(xiàn)

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是近年來(lái)抗生素應(yīng)用中增速最快的一類(lèi)藥物。其中，阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素用量上升明顯，原因是它們提高了對(duì)酸的穩(wěn)定性，改善了藥物在腸道中的吸收和生物利用度，受到臨床信賴(lài)。但經(jīng)過(guò)幾十年的臨床應(yīng)用，關(guān)于阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物ADR報(bào)告的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)逐年增多。

隨著阿奇霉素的廣泛使用，其ADR報(bào)道數(shù)量最高，克拉霉素、羅紅霉素次之，有文獻(xiàn)報(bào)道羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素的ADR均以消化道反應(yīng)多見(jiàn)[13]。由表5可見(jiàn)，阿奇霉素、克拉霉素所致ADR以消化道癥狀與皮膚損害為主，而羅紅霉素所致ADR以肝損害及皮膚損害為主，產(chǎn)生差異的因素有待進(jìn)一步研究。阿奇霉素引起的消化道反應(yīng)可能與消除幽門(mén)螺旋桿菌而引起的ADR有關(guān)[14]?？死顾匾鸬奈改c道ADR較多見(jiàn)，多項(xiàng)克拉霉素三聯(lián)療法根除幽門(mén)螺旋桿菌的療效及ADR研究報(bào)告表明，口服克拉霉素后，引起的ADR以輕度惡心為主[15]。羅紅霉素引發(fā)的ADR例數(shù)較阿奇霉素少，主要表現(xiàn)為肝功能異常。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，羅紅霉素引起的肝損害，以肝轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸、膽汁淤積較常見(jiàn)，羅紅霉素對(duì)肝臟的損害不容忽視。

4 結(jié)語(yǔ)

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素還存在其他ADR，如舌苔變黑、關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)炎等。動(dòng)物試驗(yàn)研究證明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如阿奇霉素可通過(guò)胎盤(pán)，但對(duì)胎兒沒(méi)有損害跡象，也尚無(wú)證據(jù)表明，該藥物對(duì)人的妊娠、哺乳期是否有影響，故對(duì)妊娠、哺乳期的婦女應(yīng)慎用。

總之，為使大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素更好地發(fā)揮臨床效果，提高其安全用藥水平，需要加強(qiáng)用藥的觀察和監(jiān)測(cè)，積極預(yù)防ADR的發(fā)生，減少?lài)?yán)重后果的出現(xiàn)。

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