結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并淋巴結(jié)被膜外侵犯的預(yù)后分析

肖開提·阿不都哈德爾, 王 理, 張文斌, 王云海

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科, 烏魯木齊 830054)

肝切除術(shù)是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選治療方案，術(shù)后5年生存率僅為35%～40%，但是對于無法行手術(shù)治療和術(shù)后復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，預(yù)后極差[1-2]。隨著手術(shù)技術(shù)的提高和結(jié)合新輔助化療等聯(lián)合治療方案的推廣，肝轉(zhuǎn)移灶切除的手術(shù)適應(yīng)證也得到擴(kuò)大[3]。本研究通過對78例行肝切除術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的術(shù)后病理資料、生存期進(jìn)行分析，旨在評價(jià)淋巴結(jié)外被膜外侵犯在行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2002年1月-2012年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的78例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移并行肝切除術(shù)的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)直腸癌確診有肝轉(zhuǎn)移或結(jié)直腸癌術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。(2)病歷中具有明確診斷價(jià)值的腸鏡及病理診斷結(jié)果。(3)有保存完整的術(shù)后病理資料及腫瘤切片。(4)具有完善的臨床病例及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除其他部位腫瘤導(dǎo)致的肝轉(zhuǎn)移。(2)合并冠心病、呼吸系統(tǒng)衰竭等重要臟器基礎(chǔ)性疾病。(3)病理資料不全或無病理切片。(4)因各種原因不能完成隨訪。

1.2隨訪方法通過電話隨訪、門診隨訪，隨訪時(shí)間為患者行結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)日期至患者死亡日期或隨訪截止日期(2013年12月20日)，前3年每2個(gè)月隨訪1次，以后每3個(gè)月隨訪1次。對失訪病例按最后一次隨訪時(shí)間為準(zhǔn)做刪失處理，對于截止到隨訪日期仍存活患者同樣按照刪失處理。最終刪失比例為9.2%。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包完成，卡方檢驗(yàn)比較計(jì)量資料的組間差別，采用t檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料的組間差別，Klplan-Merier法計(jì)算患者生存率，運(yùn)用long-rank檢驗(yàn)和Cox模型對影響預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行單因素和多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1行肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)患者的基本情況78例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)后患者同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移47例，異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移31例，11例無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。平均年齡為61(33～83)歲，男女比例為1.43∶1，39例有淋巴結(jié)被膜外侵犯，21例為多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶，30例肝轉(zhuǎn)移灶直徑≥2 cm，34例肝切除術(shù)切緣范圍≥1 cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和陰性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者的基本情況39例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性病例，男女比例為1.05∶1，26例發(fā)生在結(jié)腸，21例為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)被膜外侵犯與性別、年齡、原發(fā)灶的部位大小浸潤深度、肝轉(zhuǎn)移程度、肝轉(zhuǎn)移灶直徑等無關(guān)。但與肝轉(zhuǎn)移時(shí)間(P=0.037)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目(P=0.002)、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(P=0.000)顯著相關(guān)(表2)。

2.3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性、淋巴結(jié)被膜外轉(zhuǎn)移陽性、淋巴結(jié)被膜外轉(zhuǎn)移陰性患者生存曲線比較Kaplan-Meier生存曲線分析顯示結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移后行肝切除術(shù)的患者中位生存期為16(4～84)個(gè)月，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組54(22～84)個(gè)月，淋巴結(jié)被膜外轉(zhuǎn)移陰性組19(16～22)個(gè)月，淋巴結(jié)被膜外轉(zhuǎn)移陽性組11(4～22)個(gè)月，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=98.699，P<0.01)，見圖1。

2.4影響肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的單因素及多因素分析對39例淋巴結(jié)被膜外侵犯病例中的19個(gè)要素進(jìn)行單因素生存分析，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)數(shù)目(P=0.021)、淋巴結(jié)被膜外侵犯(P=0.002)、聯(lián)合輔助化療(P=0.000)3個(gè)要素差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將3個(gè)因素納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行分析，多因素分析結(jié)果顯示淋巴結(jié)數(shù)目(P=0.032)、淋巴結(jié)被膜外侵犯(P=0.012)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，為影響肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)預(yù)后的獨(dú)立因素，從相對危險(xiǎn)度分析，二者均為不利因素(表3)。

表1 行肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)患者的基本臨床資料/例(%)

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者的基本臨床資料/例(%)

注: N1腸旁和中間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)<3枚;N2腸旁和中間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)>4枚;N3主淋巴結(jié)和側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。H1轉(zhuǎn)移灶局限于肝一葉，H2散在分布于肝兩葉，H3肝內(nèi)彌漫性轉(zhuǎn)移。

3 討論

有關(guān)淋巴結(jié)被膜外侵犯的研究已經(jīng)在頭頸部、鼻咽部等系統(tǒng)中有所涉及[4-5]，有關(guān)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除術(shù)后的預(yù)后獨(dú)立因素已經(jīng)被廣泛報(bào)道，但是結(jié)果不盡相同，認(rèn)為淋巴結(jié)被膜外侵犯可以影響術(shù)后復(fù)發(fā)，是預(yù)后的不利因素[6]。

圖1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和ECS陽性與ECS陰性生存曲線比較

表3 影響肝切除術(shù)后的單因素及多因素分析

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移后仍有50%的患者復(fù)發(fā)[7]。肝轉(zhuǎn)移灶的大小和數(shù)目、手術(shù)切緣范圍、并發(fā)癥、血清CEA水平、原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)侵犯程度為獨(dú)立的預(yù)后因素[8-9]。此外,Mikel等[10]認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和腫瘤周圍炎癥為主要獨(dú)立因素。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一般沿淋巴管的走形轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)距離原發(fā)癌越遠(yuǎn)，預(yù)后越差；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目越多，預(yù)后越差[9]。有關(guān)淋巴結(jié)數(shù)目作為獨(dú)立預(yù)后因素已經(jīng)被廣泛認(rèn)可，Pawlik等[11]研究認(rèn)為淋巴結(jié)數(shù)目≥4枚需要高度重視，Malik等[12]進(jìn)一步研究認(rèn)為可以達(dá)到≥8枚。本研究結(jié)果證實(shí)了淋巴結(jié)數(shù)目是影響肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的預(yù)后因素，而且還發(fā)現(xiàn)其與淋巴結(jié)被膜外侵犯密切相關(guān)。

盡管目前手術(shù)切除被認(rèn)為是唯一可能治愈的方法，但是并不是所有的病例均能進(jìn)行手術(shù)治療，手術(shù)切除率僅為10%～20%，其余大部分需其他治療方法[13]，并且手術(shù)后的患者也存在較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率，目前以手術(shù)治療為基礎(chǔ)聯(lián)合新輔助化療的治療方案被廣泛應(yīng)用并且效果明顯，Galizia等[14]報(bào)道了65例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病例，其中42例行手術(shù)聯(lián)合化療，中位生存期為26個(gè)月，1年、5年生存率分別為72%、48%，其余23例單純化療治療，中位生存期為15個(gè)月，1年、5年生存率分別為35%、15%;Adam等[15]的研究認(rèn)為，肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后如未進(jìn)行新輔助化療的患者生存期明顯縮短。本研究的單因素分析顯示肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后聯(lián)合化療治療總體生存率較高(P=0.237)，但由于其對生存率的影響與手術(shù)治療相關(guān)，未能成為獨(dú)立的預(yù)后因素。

有關(guān)淋巴結(jié)被膜外侵犯的機(jī)制，Allen等[16]報(bào)道異常的淋巴靜脈交通引起的淋巴堵塞，最終導(dǎo)致腫瘤的淋巴和血性轉(zhuǎn)移。Kumagai等[17]也認(rèn)為腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴系統(tǒng)后會(huì)進(jìn)一步堵塞淋巴管，而淋巴管內(nèi)的壓力增加進(jìn)而導(dǎo)致淋巴結(jié)被膜外侵犯。因此，結(jié)直腸癌淋巴結(jié)被膜外侵犯和肝轉(zhuǎn)移灶之間密切相關(guān)。

綜上所述，本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是有區(qū)域淋巴結(jié)被膜外侵犯者的生存率低于其他肝切除術(shù)后患者。說明結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者在區(qū)域淋巴結(jié)有淋巴結(jié)外被膜侵犯時(shí)具有高侵襲性、高復(fù)發(fā)率、高致死率。

參考文獻(xiàn):

[1] House MG.Safely expanding the criteria for resectability of hepatic colorectal metastases[J].Ann Surg,2011,253(6):1080-1081.

[2] Dehaas RJ, Wicherts DA, Andreani P,et al.Impact of expanding criteria for resectability of colorectal metastases on short-and long-term outcomes after hepatic resection[J].Ann Surg,2011,253(6):1069-1079.

[3] Ruers TJ, Hagendoorn J.et al.Treatment dilemmas in patients with synchronous colorectal liver metastases[J].Recent Results Cancer Res,2012,196:37-49.

[4] Forest VI，Clark JJ，Veness MJ，et al．N1S3: A revised staging system for head and neck cutaneous squamous cell carcinoma with lymph node metastases: results of 2 australian cancer centers[J].Cancer,2010,116 (5) :1298-1304.

[5] Oosterkamp S,de Jong JM,Van den Ende PL,et al.Predictive value of LN metastases and extracapsular extension for the risk of distant metastases in laryngeal carcinoma [J].Laryngoscope,2006,116 (11):2067-2070.

[6] Heide J, Krull A, Berger J,et al. Extracapsular spread of nodal metastasis as a prognostic factor in rectal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,58(3):773-778.

[7] Rees M,Tekkis PP,Welsh FK,et al.Evaluation of long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: a multifactorial model of 929 patients[J]. Ann Surg ,2008,247(1):125-135.

[8] Kanas GP,Taylor A,Primrose JN,et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors[J]. Clin Epidemiol,2012,(4):283-301.

[9] Settmacher U, Dittmar Y, Knosel T, et al.Predictors of long-term survival in patients with colorectal liver metastases: a single center study and review of the literature[J]. Int J Colorectal Dis,2011,26(8):967-981.

[10] Mikel HJ,Boorjian SA,Frank I,et al.The presence of extracapsular extension is associated with an increased risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy for patients with seminal vesicle invasion and negative LNs[J]. Urol Oncol,2013,32(1):1-7.

[11] Pawlik TM, Abdalla EK, Ellis LM,et al. Debunking dogma: Surgery for four or more colorectal liver metastases is justified [J].J Gastrointest Surg,2006,10(2):240-248.

[12] Malik HZ,Prasad KR,Halazun KJ,et al. Preoperative prognostic score for predicting survival after hepatic resection for colorectal liver metastases[J]. Ann Surg,2007,246(5):806-814.

[13] Vigano L. Treatment strategy for colorectal cancer with resectable synchronous liver metastases: is any evidence-based strategy possible? [J].World J Hepatol,2012,4(8):237-241.

[14] Galizia G,Lieto E,Orditura M,et al.First 1ine chemotherapy vs bowel tumor resection plus chemotherapy for patients with unresectable synchronous colorectal hepatic metastasis [J]．Arch Sure,2008,143(4): 352-358．

[15] Adam R,Wicherts DA,de Haas RJ,et al.Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? [J].J Clin Oncol,2008,26(10):1635-1641.

[16] Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in patients undergoing resection of synchronous colorectal liver metastases[J].J Gastrointest,2003,7(1):109-115.

[17] Kumagai K,Shimizu K,Yokoyama N,et al.Gastrointestinal cancer metastasis and lymphatic advancement [J].Surg Today,2010,40(4):301-306.