鼻咽癌患者調(diào)強放療對早期認知功能的影響

莫炎霖秦 嶺李 齡朱小東韋周吉殷 雪

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學研究生學院；2廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院認知睡眠中心；3廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科

臨床研究

鼻咽癌患者調(diào)強放療對早期認知功能的影響

莫炎霖1秦 嶺2李 齡3朱小東3韋周吉1殷 雪1

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學研究生學院；2廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院認知睡眠中心；3廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科

目的 探討調(diào)強放療對鼻咽癌患者放療后早期認知功能的影響。方法 前瞻性分析2012年12月至2013年5月經(jīng)病理活檢確診為鼻咽癌并接受調(diào)強放療的初治患者52例，在CT定位圖像上分別勾畫左右側顳葉，從劑量體積直方圖（DVH）獲取其受照射的劑量。采用DN-認知評估系統(tǒng)（DN-cognitive assessment system，DN-CAS）評價患者放療前后的認知功能，并用配對t檢驗進行分析和比較。結果 患者左側顳葉、右側顳葉的平均受照射劑量分別為（17.5±7.3）Gy、（18.2±6.8）Gy。鼻咽癌患者放療后在DN-CAS量表中的計劃、同時性加工、注意、繼時性加工分量表的標準分與放療前相似（P＞0.05）。結論 鼻咽癌患者調(diào)強放療后早期的認知功能并未發(fā)生明顯改變，但放療后的長期影響值得關注?！娟P鍵詞】鼻咽腫瘤；放射療法；調(diào)強放療；認知功能

放療是鼻咽癌首選及主要的治療手段，隨著調(diào)強放療的應用和同步放化療的有效性，大部分鼻咽癌患者治療后能獲得長期生存，甚至治愈，目前雖然局部晚期鼻咽癌患者的5年生存率已達79.6%［1］，但患者放療后的毒副反應不容忽視，如放射性損傷和認知功能的損傷等。放療后認知功能的損傷會引起患者記憶力、注意力和執(zhí)行功能等下降［2］，嚴重影響患者的生活質(zhì)量［3］。目前雖然已有少數(shù)鼻咽癌患者放療后早期或晚期認知功能損傷的報道［4］，但絕大多數(shù)研究對象均采用二維放療技術治療，且多數(shù)患者合并有放射性腦損傷，而調(diào)強放療的應用使顳葉受照射劑量明顯減少，可減少或減輕患者認知功能損傷的發(fā)生。鑒于目前缺乏對鼻咽癌放療后早期認知功能損傷的研究，故本研究前瞻性探索鼻咽癌患者調(diào)強放療對早期認知功能的影響。

1 材料和方法

1.1 病例選擇

選取2012年12月至2013年5月在廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的符合入組標準的鼻咽癌患者52例。入組標準：①病理學確診為鼻咽癌（非角化癌）予調(diào)強放療且2010年UICC分期為Ⅰ~Ⅳb期者；②年齡18~60歲，性別不限；③KPS評分＞80分；④掌握26個英文字母；⑤放療前頭顱MRI檢查無異常。排除標準（有下列情況之一者）：①治療前合并有癡呆或精神異常；②曾接受過放療或化療；③視力或聽力下降不能完成測試者；④選擇常規(guī)放療；⑤合并二重癌。

1.2 調(diào)強放療及同期化療

采用6MV-X射線9野三維適形調(diào)強放療技術，頭頸肩熱塑面罩固定，CT模擬定位掃描。根據(jù)ICRU相關原則，參照MRI在CT定位圖像上逐層勾畫鼻咽大體腫瘤體積（GTVnx）、符合診斷標準的頸部腫大淋巴結（GTVnd）、臨床靶體積CTV1、CTV2和計劃靶體積PTV以及周圍危及器官（OAR），其中OAR包括左右側顳葉。處方劑量：PGTVnx為70.4～72.3 Gy/32 f，PGTVnd為66～70.4 Gy/32 f，PCTV1為60～62 Gy/30 f，PCTV2為54～55.8 Gy/30 f，1次/日，5次/周。在DVH上獲取左右側顳葉受照射的劑量。同期化療:順鉑100 mg/m2，于第1天、第22天、第43天各行1個周期化療，共3個周期。

1.3 認知功能評估的工具

使用漢化版DN-認知評估系統(tǒng)（DN-cognitive assessment system，DN-CAS）評估患者的認知功能。DN-CAS已經(jīng)成功應用于兒童和成人的認知評估［5］，DN-CAS是由Das等以Luria認知理論建立的PASS（planning-attention-simultaneous-successive）模型為基礎，編制出一套標準化的PASS測驗方法［6］。自2004年起已在我國開展并完成了DN-CAS漢化研究，經(jīng)相關研究證實DN-CAS漢化版具有較好的信度和效度［6］。DN-CAS包括計劃、同時性加工、注意和繼時性加工4個分量表，其中每個分量表各含三類分測驗，共12項分測驗。最終以各項分測驗原始分轉化為標準量表分（滿分為s=10±3）。

1.4 觀察和隨訪

在病理活檢確診后患者放療前行頭顱MRI檢查及DN-CAS測試1次，放療結束后1周內(nèi)再予頭顱MRI檢查及測試認知功能，對患者放療前后的認知功能進行評價。

1.5 統(tǒng)計學方法

用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行分析。采用配對t檢驗對患者放療前后的認知功能進行比較和分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入組患者的一般臨床資料及其左右側顳葉受照射的劑量

52例患者符合入組標準，其中7例因放化療毒副反應未完成測試，最終完成放療及隨訪測試的患者共45例。年齡21~56歲，中位年齡39歲。中位KPS評分為90分，患者一般臨床資料見表1。所有完成隨訪者放療前后頭顱MRI檢查均未見信號異常。根據(jù)DVH，患者左側顳葉、右側顳葉的平均受照射劑量分別為（17.5±7.3）Gy、（18.2±6.8）Gy。

表1 45例鼻咽癌患者一般臨床資料

2.2 患者認知功能的測試

放療前后患者的計劃、同時性加工、注意和繼時性加工4個分量表中共有12項分測驗標準量表分。放療后患者的計劃編碼、非言語矩陣、圖形記憶、接受性注意、句子復述及句子提問等分測驗標準量表分均較放療前下降，而放療后的數(shù)字匹配、計劃連接、言語-空間關系、表達性注意、數(shù)字檢測和單詞系列等分測驗標準量表分均比放療前增高，但差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表2。

表2 鼻咽癌患者調(diào)強放療前后DN-CAS分測驗標準量表分的比較（s）

表2 鼻咽癌患者調(diào)強放療前后DN-CAS分測驗標準量表分的比較（s）

測試項目 放療前 放療后 t P計劃數(shù)字匹配 5.67±2.83 5.98±2.67 -1.025 0.311計劃編碼 3.12±1.88 3.00±1.91 0.538 0.594計劃連接 5.00±2.41 5.35±2.57 -1.619 0.113同時性加工非言語矩陣 8.65±2.72 8.12±2.88 1.627 0.111言語-空間關系 8.16±2.75 8.74±2.98 -1.425 0.161圖形記憶 10.51±2.35 10.49±2.79 0.102 0.919注意表達性注意 6.60±2.19 6.74±2.68 -0.548 0.587數(shù)字檢測 7.19±2.91 7.68±2.52 -1.673 0.099接受性注意 5.12±3.45 4.53±3.30 1.881 0.067繼時性加工單詞系列 11.07±2.33 11.44±2.48 -1.366 0.179句子復述 3.88±1.83 3.81±1.75 0.326 0.746句子提問 4.16±2.87 3.88±2.74 1.022 0.313

3 討論

目前調(diào)強放療的應用及同步放化療已被認為是局部晚期鼻咽癌的標準治療方法，其局部和區(qū)域控制率、無復發(fā)生存率及總生存率都有明顯提高，而放療后的放射性損傷則已引起學者們廣泛關注。已有研究顯示電離輻射導致的認知功能障礙將引起患者注意力、記憶力、言語空間及執(zhí)行功能等下降，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。Hua等［7］對27例鼻咽癌患者放療后行認知功能檢測，雖然患者的智力、語言和執(zhí)行功能在放療后與正常對照組相比無明顯改變，但放療組的聽覺注意、即時回憶、延遲回憶、即時視覺回憶和近期記憶等在放療后均出現(xiàn)下降。

鼻咽癌患者放療后的認知功能障礙多見于放療后晚期出現(xiàn)，但在放療后早期也可以發(fā)生。王夏紅等［8］對32例鼻咽癌患者放療后行認知功能量表測試，發(fā)現(xiàn)患者放療后的認知功能量表測試得分較治療前明顯下降，提示患者在放療結束后早期即可出現(xiàn)認知功能障礙。但本研究結果卻相反，所有研究對象在調(diào)強放療后早期并未出現(xiàn)認知功能的明顯改變。分析其可能的原因為前者采用的是二維放療技術，而本研究則采用調(diào)強放療技術。鼻咽癌調(diào)強放療的應用對保護患者周圍正常組織起重要作用，可極大地減少鄰近正常腦組織特別是顳葉的受照射劑量，從而避免或減輕放療后認知功能的損傷。最近Hsiao等［9］采用調(diào)強放療技術治療30例鼻咽癌患者并進行認知功能分析，結果顯示76.7%的鼻咽癌患者在調(diào)強放療后的認知功能測試得分比放療前明顯減低，表現(xiàn)為短時記憶及語言功能的下降。本研究中患者在調(diào)強放療后未出現(xiàn)認知功能明顯改變，兩者結果不一致的原因可能是前者認知功能測試的中位時間為放療后18個月（12~26個月），在此時患者可能已經(jīng)出現(xiàn)認知功能損傷。而本研究中放療后認知功能的測試時間則為放療結束后1周內(nèi)進行，說明鼻咽癌患者調(diào)強放療后短期內(nèi)并不出現(xiàn)認知功能的明顯改變，而是在放療后晚期才逐漸出現(xiàn)。

顳葉不僅與視覺、聽覺和言語等功能有關，顳葉內(nèi)側的海馬及杏仁核也與學習及記憶等功能密切相關［10］。由于顳葉靠近顱底骨質(zhì)，鼻咽癌放療常常會使顳葉在照射范圍內(nèi)，因此顳葉可能與鼻咽癌患者放療后認知功能的損傷有關。Cheung等［11］對鼻咽癌患者放療后至少1年且經(jīng)MRI證實合并有顳葉壞死進行研究，結果顯示，雖然顳葉壞死組在智力和注意等功能與放療后無顳葉壞死組相比無明顯損害，但在記憶、語言、計劃、運動能力和執(zhí)行功能等卻出現(xiàn)明顯下降。即使在放療后未出現(xiàn)顳葉損傷或壞死（經(jīng)頭顱MRI檢查掃描證實），有研究表明當顳葉Dmean>36 Gy或者V60>10%時其認知功能量表分下降更明顯［9］，提示鼻咽癌患者放療后的認知功能損傷與顳葉受照射的劑量及體積存在一定的相關性。RTOG建議顳葉耐受劑量為Dmax≤60 Gy或V65≤1%，但目前關于顳葉的照射劑量或體積在多少范圍內(nèi)才不會導致認知功能的損傷尚不明確。對頭頸部腫瘤的研究顯示顳葉受照射劑量的增加與認知功能障礙明顯相關［12］。顳葉受照射的最高劑量（左側顳葉Dmax=67.3 Gy，右側顳葉Dmax=64.3 Gy）是認知測試得分低下的危險因素［13］。未成年人放療后顳葉受照射大于45 Gy的體積與放療后的智商呈負相關，受照射的體積越大，患者智商越低［14］。本研究中患者左側顳葉受照射劑量 Dmean=（17.5± 7.3）Gy，右側顳葉受照射劑量Dmean=（18.2±6.8）Gy，所有患者在調(diào)強放療后行頭顱MRI檢查均未見顳葉損傷或壞死，且患者放療后的認知功能未發(fā)生明顯改變。綜合上述研究結果提示鼻咽癌患者調(diào)強放療對認知功能的損傷及與顳葉的關系尚需進行研究和探討。

本研究放療前后測試認知功能僅相隔6～7周，可能會存在練習效應，導致放療后認知功能測試得分增高，從而影響結果的可信度。且絕大部分研究對象都進行2～3個周期的同步化療，有研究認為化療本身可能會導致認知功能的損傷［15］，但亦有研究表明化療對認知功能沒有影響［16］，化療對認知功能的損傷尚存爭議，因此有關方面尚需進行前瞻性、長期和對照的臨床研究予以證實。

綜上，鼻咽癌患者調(diào)強放療后早期并不出現(xiàn)認知功能的損傷，但放療后的長期影響值得關注，尚需進一步研究和探討。

［1］ Peng G，Wang T，Yang KY，et al.A prospective，randomized study comparing outcomes and toxicities of intensity-modulated radiotherapy vs.conventional two-dimensional radiotherapy for the treatment of nasopharyngeal carcinoma［J］.Radiother Oncol，2012，104（3）:286-293.

［2］ Zucchella C，Bartolo M，Di Lorenzo C，et al.Cognitive impairment in primary brain tumors outpatients：a prospective cross-sectional survey［J］.J Neurooncol，2013，112（3）：455-460.

［3］ Doolittle ND，Korfel A，Lubow MA，et al.Long-term cognitive function，neuroimaging，and quality of life in primary CNS lymphoma［J］. Neurology，2013，81（1）：84-92.

［4］ 俞志英，陳 文，周菊英，等.61例鼻咽癌放射治療后影響記憶商的相關因素分析［J］.中國腫瘤臨床，2006，33（1）：41-42，45.

［5］ McCrea SM.A review and empirical study of the composite scales of the Das-Naglieri cognitive assessment system［J］.Psychol Res Behav Manag，2009，2：59-79.

［6］ 鄧賜平，劉 明，張 瑩，等.DN-認知評估系統(tǒng)的結構驗證：一項基于初中生樣本的分析［J］.心理科學，2010，33（3）：544-547.

［7］ Hua MS，Chen ST，Tang LM，et al.Neuropsychological function in patients with nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy［J］.J Clin Exp Neuropsychol，1998，20（5）：684-693.

［8］ 王夏紅，李六一，穆俊林.鼻咽癌患者放射治療后認知功能的變化分析［J］.臨床神經(jīng)電生理學雜志，2004，13（4）：220-221.

［9］ Hsiao KY，Yeh SA，Chang CC，et al.Cognitive function before and after intensity-modulated radiation therapy in patients with nasopharyngeal carcinoma：a prospective study［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77（3）：722-726.

［10］ Greene-Schloesser D，Moore E，Robbins ME.Molecular pathways：radiation-induced cognitive impairment［J］.Clin Cancer Res，2013，19（9）：2294-2300.

［11］ Cheung M，Chan AS，Law SC，et al.Cognitive function of patients with nasopharyngeal carcinoma with and without temporal lobe radionecrosis［J］.Arch Neurol，2000，57（9）：1347-1352.

［12］Gan HK，Bernstein LJ，Brown J，et al.Cognitive functioning after radiotherapy or chemoradiotherapy for head-and-neck cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81（1）：126-134.

［13］ Yuen HK，Sharma AK，Logan WC，et al.Radiation dose，driving performance，and cognitive function in patients with head and neck cancer［J］.Radiother Oncol，2008，87（2）：304-307.

［14］Merchant TE，Kiehna EN，Kun LE，et al.Phase II trial of conformal radiation therapy for pediatric patients with craniopharyngioma and correlation of surgical factors and radiation dosimetry with change in cognitive function［J］.J Neurosurg，2006，104（2 Suppl）：94-102.

［15］ Tang Y，Luo D，Rong X，et al.Psychological disorders，cognitive dysfunction and quality of life in nasopharyngeal carcinoma patients with radiation-induced brain injury［J］.PLoS One，2012，7（6）：e36529.

［16］ Prabhu RS，Won M，Shaw EG，et al.Effect of the addition of chemotherapy to radiotherapy on cognitive function in patients with lowgrade glioma：secondary analysis of RTOG 98-02［J］.J Clin Oncol，2014，32（6）：535-541.

［2014-01-08收稿］［2014-02-28修回］［編輯 阮萃才］

Influence of intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma on cognitive function

MO Yan-lin1，QIN Ling2，LI Ling3，ZHU Xiao-dong3，WEI Zhou-ji1，YIN Xue1（1Graduate School of Guangxi Medical University；2Center for Sleep and Cognition，People′s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region；3Department of Radiotherapy，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

LI Ling.E-mail：lilingmoon99@163.com

Objective To explore the influence of intensity-modulated radiotherapy（IMRT）on cognitive function in patients with nasopharyngeal carcinoma（NPC）.Methods Between December 2012 and May 2013，patients with pathologically diagnosed NPC scheduled to receive IMRT were included.Dose-volume histograms of the temporal lobes were obtained for every patient，and the Das Naglieri Cognitive Assessment System（DN-CAS）was used to assess cognitive function before and after radiotherapy.Differences in cognitive function between patients were analyzed using the paired t-test.Results Mean radiation dose was（17.5±7.3）Gy to the left temporal lobe and（18.2±6.8）Gy to the right temporal lobe.Standardized scores on all DN-CAS subtests（Planning，Attention，Simultaneous，and Successive cognitive processes）were similar before and after radiotherapy（P＞0.05）.Conclusions IMRT did notinduce any acute changes in cognitive function of NPC patients.Future studies with longer follow-up should further evaluate the potential effects of radiotherapy on the cognitive function of NPC patients.

Nasopharyngeal neoplasm；Radiotherapy；Intensity-modulated；Cognitive function

R739.6

A

1674-5671（2014）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.13

李 齡。E-mail：lilingmoon99@163.com