Castleman病的研究進(jìn)展

陳青青 綜述 張會來 王華慶 審校

Castleman病的研究進(jìn)展

陳青青 綜述 張會來 王華慶 審校

Castleman病（castleman disease，CD）是一類少見的以不明原因淋巴結(jié)腫大為特征的慢性多克隆性淋巴組織增生性疾病。單中心型Castleman?。╱nicentric CD，UCD）臨床過程呈惰性，一般通過手術(shù)切除病灶而達(dá)到長期生存。相反，多中心型Castleman病（multicentric CD，MCD）預(yù)后相對較差，需全身治療。細(xì)胞毒性藥物雖廣泛用于治療MCD，但療效報道不一。CD至今發(fā)病機(jī)制不明，但研究較多且明確的發(fā)病機(jī)制是HHV-8感染和IL-6異常分泌。近年針對這些發(fā)病機(jī)制而派生出的抗病毒治療和靶向治療也取得了較好的療效，進(jìn)一步為將來針對CD病理生理特點制定個體化治療提供了依據(jù)和方向。本文將對該病的分類、發(fā)病機(jī)制和治療取得的進(jìn)展作一綜述。

Castleman病 發(fā)病機(jī)制 治療 預(yù)后

Castleman病（castleman disease，CD）又稱血管濾泡性淋巴組織增生癥或巨大淋巴結(jié)增生癥，1956年由Castleman首次報道并命名［1］。此病至今病因不明，臨床表現(xiàn)和預(yù)后高度異質(zhì)性，其發(fā)病機(jī)制和治療方案有待于進(jìn)一步研究。

1 分類和臨床病理特點

根據(jù)組織病理學(xué)特征CD分為透明血管型（hyaline vascular type，HV-CD）、漿細(xì)胞型（plasma cell type，PC-CD）和混合型（mixed type，MT-CD）。HV-CD主要表現(xiàn)為淋巴濾泡增生，生發(fā)中心萎縮，生發(fā)中心內(nèi)淋巴細(xì)胞減少，濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC）呈不典型增生，濾泡間區(qū)有廣泛的玻璃樣變的毛細(xì)血管增生（并向濾泡中央呈放射狀插入），約占48%［2］。PC-CD則表現(xiàn)為生發(fā)中心明顯，濾泡間質(zhì)中以大量成熟漿細(xì)胞為主，血管增生不明顯，約占48%［2］?；旌闲蛣t在同一淋巴結(jié)內(nèi)同時顯示HV型和PC型的形態(tài)學(xué)改變，約占4%［2］。

臨床上，UCD患者占47%～81%，最常見病理類型是HV型（76%～91%），中位發(fā)病年齡30～40歲，最常累及縱隔淋巴結(jié)（60%～75%），主要表現(xiàn)為單一部位淋巴結(jié)腫大，90%以上患者無全身癥狀［2］。MCD患者占19%～53%，其中PC型MCD最常見，占77%，發(fā)病年齡較晚（中位年齡50～60歲），通常表現(xiàn)為多部位淋巴結(jié)腫大和多臟器受累，患者多有長期發(fā)熱、盜汗、全身乏力、消瘦、血細(xì)胞減少（如貧血和血小板減少）、血清IL-6升高、高免疫球蛋白血癥、肝脾腫大［2］。Dispenzieri等［2］報道約32%的MCD患者合并POEMS綜合征（包括多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌異常、M蛋白增高及皮膚改變），且與多發(fā)毛細(xì)血管瘤有關(guān)。

2 病因和發(fā)病機(jī)制

CD病因及發(fā)病機(jī)制不明，可能與病毒感染、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常和血管增生等有關(guān)，但目前研究較多且作用比較確切的是HHV-8和IL-6。

2.1 血管增生

由于HV-CD生發(fā)中心大量毛細(xì)血管增生，故有學(xué)者認(rèn)為血管增生可能參與CD的發(fā)生。VEGF是目前研究最多的血管生長刺激因子之一，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而誘導(dǎo)血管新生。VEGF在CD患者的血清、淋巴結(jié)生發(fā)中心、濾泡間區(qū)漿細(xì)胞及淋巴結(jié)組織培養(yǎng)上清液中表達(dá)均增加，提示VEGF可能通過刺激濾泡間區(qū)和生發(fā)中心的血管增生參與CD發(fā)病。有報道4例CD患者的淋巴結(jié)組織培養(yǎng)上清液和血清中VEGF含量是對照組的100倍，并且淋巴結(jié)濾泡間區(qū)漿細(xì)胞高表達(dá)VEGF，分別經(jīng)受累淋巴結(jié)切除和化療后，升高的血清VEGF逐漸降至正常。Fajgenbaum等［3］報道1例伴有多發(fā)毛細(xì)血管瘤的MCD患者的血清VEGF含量明顯升高，化療后VEGF恢復(fù)正常。上述研究雖表明VEGF可能與CD的發(fā)生有一定關(guān)系，但兩者是否存在因果關(guān)系尚不清楚。

2.2 病毒感染

據(jù)報道［4］幾乎所有HIV+MCD和40%～50% HIV-MCD患者都合并HHV-8感染。研究者陸續(xù)在MCD患者的淋巴結(jié)套區(qū)、外周血、外周血單核細(xì)胞及骨髓中檢出HHV-8 DNA［5-7］。另外，研究還發(fā)現(xiàn)MCD患者體內(nèi)HHV-8呈高復(fù)制狀態(tài)，病毒負(fù)荷越大，臨床癥狀越重，且抗病毒治療可緩解患者的全身癥狀。

HHV-8感染分為潛伏感染和裂解感染兩種狀態(tài)，其可編碼多種參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的特異性蛋白［8］。1）潛伏相關(guān)核抗原-1（LANA-1）：一種潛伏期抗原，見于50%以上的淋巴結(jié)套區(qū)B細(xì)胞，其主要功能是將HHV-8病毒基因組整合到宿主細(xì)胞的基因組中，也可直接通過與P53及Rb結(jié)合，從而抑制感染細(xì)胞的P53依賴性凋亡和Rb-E2F通路。另外，LANA-1還可與糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）結(jié)合，使β-連環(huán)蛋白過量積累，從而介導(dǎo)下游目的基因的表達(dá)，產(chǎn)生包括原癌基因蛋白（c-myc）和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白D1（Cyclin D1）等蛋白。2）病毒G蛋白偶聯(lián)受體：一種HHV-8病毒基因裂解期表達(dá)產(chǎn)物，與IL-8受體高度同源，其異常表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化、血管形成及上調(diào)抗凋亡信號通路。3）病毒FLICE抑制蛋白（vFLIP）：一種致癌蛋白，與NF-κB組成性激活有關(guān)，具有抗凋亡作用。另外，研究發(fā)現(xiàn)［9］HHV-8基因組序列中的K2片段可編碼與人IL-6有25%左右同源的病毒IL-6（vIL-6），其可通過與廣泛表達(dá)于人類組織的gp130受體結(jié)合進(jìn)而激活JAK-STAT信號通路，而不依賴于IL-6受體的存在。vIL-6還可誘導(dǎo)人IL-6的產(chǎn)生，導(dǎo)致感染細(xì)胞高表達(dá)VEGF并加速VEGF誘導(dǎo)的新生血管形成。

2.3 細(xì)胞因子IL-6

IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，對細(xì)胞的生長、分化及某些基因的表達(dá)有調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)作用，還可促進(jìn)B細(xì)胞成熟，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生并誘導(dǎo)VEGF的分泌，與其受體結(jié)合激活JAK/STAT通路進(jìn)而促進(jìn)編碼急性期反應(yīng)蛋白的基因轉(zhuǎn)錄［4］。研究發(fā)現(xiàn)CD患者血清、受累淋巴結(jié)生發(fā)中心的B細(xì)胞及FDC中IL-6表達(dá)增加，且IL-6升高與發(fā)熱、貧血、高球蛋白血癥及C反應(yīng)蛋白升高等臨床表現(xiàn)有關(guān)，治療后血清IL-6迅速下降，全身癥狀好轉(zhuǎn)。有研究［10-11］表明IL-6靶向治療可緩解MCD患者的臨床癥狀和改善其異常生化指標(biāo)。提示IL-6可能是引發(fā)此病的重要細(xì)胞因子。

2.4 其他

FDC作為抗原呈遞細(xì)胞密切參與B細(xì)胞在生發(fā)中心的遷移、增生、分化和分泌。研究表明［12］FDC形態(tài)和功能異?？赡芘cHV-CD的發(fā)生密切相關(guān)。EI-Daly等［13］發(fā)現(xiàn)在HIV+MCD患者的淋巴結(jié)HHV-8陽性FDC細(xì)胞中CD3+T細(xì)胞數(shù)明顯多于HHV-8陰性FDC，且淋巴結(jié)套區(qū)和血清中的HHV-8負(fù)荷量明顯低于后者，提示抗原呈遞細(xì)胞缺陷和T細(xì)胞反應(yīng)可能參與MCD的發(fā)生。EGFR在多種實體瘤患者中過度表達(dá)，與細(xì)胞的增殖、死亡和分化有關(guān)。Sun等［14］發(fā)現(xiàn)CD中FDC高表達(dá)EGFR，且與FDC不典型增生、濾泡退變和間質(zhì)增生有關(guān)。IL-1和IL-10也可能參與CD的發(fā)病，與其受體結(jié)合后激活NF-κB通路，從而上調(diào)參與CD發(fā)病的多種炎癥因子，包括IL-6。

3 治療和預(yù)后

CD的預(yù)后與病理類型、臨床分型及HIV感染等有關(guān)。Talat等［15］分析了416例CD患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIV陰性患者中，HV型UCD患者的3年無疾病生存率（DFS）最高，即92.5%，PC型MCD患者為45.7%，而合并HIV感染的PC型MCD患者的預(yù)后最差（3年DFS為27.8%）。另據(jù)報道［16］，MCD患者的中位生存期為14～30個月，主要死于敗血癥、全身炎癥導(dǎo)致的多器官功能衰竭或惡性腫瘤（最常見的是淋巴瘤），故治療CD的同時需注意預(yù)防和治療感染（如HIV感染）及腫瘤相關(guān)并發(fā)癥。

3.1 外科手術(shù)或放療

外科手術(shù)對于UCD患者，不論是HV型還是PC型，其治愈率幾乎是100%［17］。雖然UCD患者手術(shù)切除病灶治愈率高，但對于一些病灶不能完全切除或身體狀況不宜手術(shù)的患者，可單純放療或聯(lián)合放療。有研究［18］總結(jié)了29例接受放療的UCD患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)總有效率為89.6%，其中完全緩解率達(dá)44.8%，放療總劑量一般為40～50 Gy。MCD患者手術(shù)治療效果差，需藥物治療，但有時手術(shù)可緩解MCD患者的臨床癥狀。

3.2 化療或自體干細(xì)胞移植

目前，對于大多數(shù)有癥狀的MCD患者，首選治療是化療，但無標(biāo)準(zhǔn)化療方案，多基于非霍奇金淋巴瘤的治療經(jīng)驗，療效不甚滿意。最常用的方案有COP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）、CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）、CVAD（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松）或依托泊苷（VP-16）口服［4］。常規(guī)方案治療無效/復(fù)發(fā)的患者可以考慮大劑量化療和（或）自體干細(xì)胞移植治療。Ganti等［19］報道1例經(jīng)美羅華聯(lián)合化療治療失敗的合并POEMS綜合征的MCD患者，大劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植后，癥狀完全緩解。HIV+MCD患者由于存在免疫抑制，大劑量化療的風(fēng)險較大，故應(yīng)慎重考慮。

3.3 抗病毒治療

3.3.1 抗HHV-8治療 以往研究表明HHV-8可能是MCD，尤其是HIV+MCD患者重要的致病因素。因此，抑制HHV-8復(fù)制可能會成為另一種治療MCD有效的手段，但抗病毒藥物的療效報道不一。Berezne等［20］報道5例同時合并HIV和HHV-8感染的化療依賴性MCD接受西多福韋聯(lián)合化療后血清病毒量和臨床癥狀均無改善。Uldrick等［21］用一種病毒激活細(xì)胞毒藥物（高劑量齊多夫定加纈更昔洛韋）治療HHV-8+MCD患者，臨床癥狀緩解率達(dá)86%，主要生化指標(biāo)緩解率達(dá)50%，中位隨訪43個月，1年OS達(dá)86%。由于這些研究入組病例數(shù)都較少，因此，抗病毒治療在MCD中的作用及應(yīng)用時機(jī)有待進(jìn)一步研究證實。

3.3.2 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy，HAART）Aaron等［22］報道HAART治療7例HIV+MCD患者，其中6例同時接受化療，雖未能阻止CD復(fù)發(fā)，卻延長了中位生存期（48個月），并降低了死亡率。這可能與HAART治療后免疫重建有關(guān)，但不能排除獲益于同時進(jìn)行的化療。由于HAART治療CD的報道較少，因此HAART在CD中的作用及應(yīng)用時機(jī)有待進(jìn)一步研究。

3.4 免疫調(diào)節(jié)劑治療

3.4.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素常用于控制MCD患者的全身癥狀，緩解率可達(dá)60%～70%，但完全緩解率只有15%～20%，且緩解期短［23］。長期口服小劑量潑尼松（10 mg/d）對HV型MCD患者有一定療效，但對PC型MCD療效較差。長期糖皮質(zhì)激素治療會增加感染、骨質(zhì)疏松及代謝異常等風(fēng)險，這些副作用使糖皮質(zhì)激素在治療CD上受到了一定的限制。

3.4.2 干擾素-α（INF-α） INF-α具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。Nord等［24］報道1例HIV+MCD患者INF-α治療后，達(dá)到完全緩解，并延長了12個月的生存期，另有1例MCD患者INF-α一線治療后，完全緩解期超過4年。大部分患者對INF-α的耐受性好。INF-α治療CD的確切機(jī)制目前尚不清楚，但可能與以下機(jī)制［4］有關(guān)：1）通過下調(diào)IL-6受體從而抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；2）抑制HHV-8的復(fù)制從而發(fā)揮抗病毒作用；3）上調(diào)HHV-8感染細(xì)胞的人類白細(xì)胞抗原-1（HLA-1）表達(dá)從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

3.4.3 全反式維甲酸（ATRA） ATRA具有抑制細(xì)胞增殖和IL-6依賴性細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用，故ATRA對MCD可能有一定治療價值［16］。Rieu等［25］報道ATRA成功治療1例HIV和HHV-8均陰性的MCD患者。但這僅限于個案報道，今后需大宗臨床研究進(jìn)一步證實其作用。

3.4.4 沙利度胺 沙利度胺也是一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過抑制IL-6表達(dá)和抗血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用。Starkey等［26］報道1例HIV+MCD患者沙利度胺長期維持治療，緩解期超過3年，不良反應(yīng)較少。他們認(rèn)為沙利度胺是一種細(xì)胞因子（如IL-6）強(qiáng)效干擾劑，可通過抑制MCD患者IL-6分泌而控制IL-6介導(dǎo)的臨床癥狀。

3.5 靶向治療

3.5.1 利妥昔單抗（美羅華） 淋巴結(jié)套區(qū)B細(xì)胞HHV-8感染是MCD的主要致病因素之一，且這些感染細(xì)胞都不同程度表達(dá)CD20，所以對抗CD20治療MCD患者可能有效。Gérard等［27］報道24例HIV和HHV-8均陽性的化療依賴性MCD患者美羅華治療后2個月，22例（92%）持續(xù)緩解，治療結(jié)束后1年，仍有17例（71%）處于緩解狀態(tài)，1年OS為92%。研究［28-29］還發(fā)現(xiàn)美羅華可提高HIV+MCD患者的OS和降低其進(jìn)展為淋巴瘤的風(fēng)險。患者對美羅華的耐受性較好，但需注意的是，HIV+MCD患者美羅華治療主要副作用就是Kaposi肉瘤惡化（35%～67%），具體機(jī)制尚不明確。所以，有研究者認(rèn)為美羅華盡量避免用于HIV復(fù)制活躍或Kaposi肉瘤病灶未控制的MCD患者。

3.5.2 抗IL-6或抗IL-6受體單抗 近年來，有關(guān)抗IL-6或IL-6受體治療CD的研究表明IL-6可能會成為CD的另一個重要治療靶點。Kawabata等［11］報道人源化抗人IL-6受體單抗（tocilizumab）治療12例MCD患者，11例MCD相關(guān)癥狀減輕，其中有3例完全緩解，患者對其耐受性好，8例患者Tocilizumab持續(xù)治療超過1年，實驗室異常指標(biāo)得到改善。Müzes等［30］應(yīng)用Tocilizumab成功治療了1例對美羅華聯(lián)合化療治療無效的HHV-8+HIV-MCD患者。Siltuximab是一種人嵌合型抗IL-6受體單抗，一項臨床研究［10］顯示，Siltuximab治療23例HIV和HHV-8均陰性的CD患者，18例（78%）臨床獲益，客觀緩解率為52%，耐受性好，另外大部分需激素維持治療的患者Siltuximab治療后可停用激素。

3.5.3 抗IL-1或抗IL-1受體單抗 Anakinra是一種重組IL-1受體抑制劑，有學(xué)者首次采用Anakinra成功治療了1例化療聯(lián)合美羅華治療無效的混合型MCD患者。隨后EI-Osta等［31］報道1例對多種藥物（克拉屈濱、利妥昔單抗、激素、依那西普及抗IL-6單抗）耐藥的CD患者使用Anakinra，1周內(nèi)患者疲勞和厭食明顯緩解，血紅蛋白、血小板和炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常。由于這些報道均為個案報道，所以抗IL-1或抗IL-1受體單抗在CD中的治療意義有待進(jìn)一步證實。3.6 硼替佐米

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，通過抑制NF-κB的活性來減少IL-6自分泌，同時也可減少促炎因子水平和輸血依賴性，另外硼替佐米還可抑制介導(dǎo)血管生成的VEGF的分泌。Sobas等［32］報道1例合并POEMS的難治性HHV-8-MCD患者接受6個周期硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療后，完全緩解期超過4年。隨后Wang等［33］也報道了1例合并POEMS的混合型MCD患者接受8個周期硼替佐米聯(lián)合沙利度胺治療后，臨床癥狀完全緩解，緩解期長達(dá)2年余?？傊?，這些個案報道為CD的未來治療提供了方向。

4 結(jié)語

CD是一種異質(zhì)性疾病，常合并多種自身免疫性疾病，病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常規(guī)治療效果差。然而，該病的病理生理特點為個體化治療提供了依據(jù)，針對CD病理生理機(jī)制的治療模式將發(fā)揮重要作用。

1 Castleman B,Iverson L,Menendez VP.Localized mediastinal lymph-node hyperplasia resembling thymoma[J].Cancer,1956,9 (4)：822-830.

2 Dispenzieri A,Armitage JO,Loe MJ,et al.The clinical spectrum of Castleman's disease[J].Am J Hematol,2012,87(11)：997-1002.

3 Fajgenbaum D,Rosenbach M,van Rhee F,et al.Eruptive cherry hemangiomatosis associated with multicentric Castleman disease：a case report and diagnostic clue[J].J Am Acad Dermatol,2013,149 (2)：204-208.

4 El-Osta HE,Kurzrock R.Castleman's disease：From basic mechanisms to molecular therapeutics[J].Oncologist,2011,16(4)：497-511.

5 Polizzotto MN,Uldrick TS,Hu D,et al.Clinical manifestations of Kaposi sarcoma herpesvirus lytic activation：multicentric Castleman disease(KSHV-MCD)and the KSHV inflammatory cytokine syndrome[J].Front Microbiol,2012,3：73.

6 Fukumoto H,Kanno T,Hasegawa H,et al.Pathology of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus infection[J].Front Microbiol,2011, 2：175.

7 Venkataraman G,Uldrick TS,Aleman K,et al.Bone Marrow Findings in HIV-Positive Patients With Kaposi Sarcoma Herpesvirus-Associated Multicentric Castleman Disease[J].Am J Clin Pathol,2013,139(5)：651-661.

8 Kaplan LD.Human herpesvirus-8：Kaposi sarcoma,multicentric Castleman disease,and primary effusion lymphoma[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2013,2013(1)：103-108.

9 Suthaus J,Stuhlmann-Laeisz C,Tompkins VS,et al.HHV-8-encoded viral IL-6 collaborates with mouse IL-6 in the development of multicentric Castleman disease in mice[J].Blood,2012,119(22)：5173-5181.

10 van Rhee F,Fayad L,Voorhees P,et al.Siltuximab,a novel anti-interleukin-6 monoclonal antibody,for Castleman's disease[J].J Clin Oncol,2010,28(23)：3701-3708.

11 Kawabata H,Kadowaki N,Nishikori M,et al.Clinical Features and Treatment of Multicentric Castleman's Disease：A Retrospective Study of 21 Japanese Patients at a Single Institute[J].J Clin Exp Hematop,2013,53(1)：69-77.

12 Cokelaere K,Debiec-Rychter M,De Wolf-Peeters C,et al.Hyaline vascular Castleman's disease with HMGIC rearrangement in follicular dendritic cells：molecular evidence of mesenchymal tumorigenesis[J].Am J Surg Pathol,2002,26(5)：662-669.

13 El-Daly H,Bower M,Naresh KN.Follicular dendritic cells in multicentric Castleman disease present human herpes virus type 8 (HHV8)-latent nuclear antigen 1(LANA1)in a proportion of cases and is associated with an enhanced T-cell response[J].Eur J Haematol,2010,84(2)：133-136.

14 Sun X,Chang K-C,Abruzzo LV,et al.Epidermal growth factor receptor expression in follicular dendritic cells：a shared feature of follicular dendritic cell sarcoma and Castleman's disease[J].Hum pathol,2003,34(9)：835-840.

15 Talat N,Schulte K-M.Castleman's disease：Systematic analysis of 416 patients from the literature[J].The oncologist,2011,16(9)：1316-1324.

16 Casper C.The aetiology and management of Castleman disease at 50 years：translating pathophysiology to patient care[J].Br J Haematol,2005,129(1)：3-17.

17 Talat N,Belgaumkar AP,Schulte KM.Surgery in Castleman's disease：a systematic review of 404 published cases[J].Ann Surg,2012, 255(4)：677-684.

18 de Vries I,van Acht M,Demeyere T,et al.Neoadjuvant radiotherapy of primary irresectable unicentric Castleman's disease：a case report and review of the literature[J].Radiat Oncol,2010,5：7.

19 Ganti AK,Pipinos I,Culcea E,et al.Successful hematopoietic stem-cell transplantation in multicentric Castleman disease complicated by POEMS syndrome[J].Am J Hematol,2005,79(3)：206-210.

20 Berezne A,Agbalika F,Oksenhendler E.Failure of cidofovir in HIV-associated multicentric Castleman disease[J].Blood,2004,103 (11)：4368-4369.

21 Uldrick TS,Polizzotto MN,Aleman K,et al.High-dose zidovudine plus valganciclovir for Kaposi sarcoma herpesvirus-associated multicentric Castleman disease：a pilot study of virus-activated cytotoxic therapy[J].Blood,2011,117(26)：6977-6986.

22 Aaron L,Lidove O,Yousry C,et al.Human herpesvirus 8-positive Castleman disease in human immunodeficiency virus-infected patients：the impact of highly active antiretroviral therapy[J].Clin Infect Dis,2002,35(7)：880-882.

23 Nagubandi R,Wang Y,Dutcher JP,et al.Classic Case of Unicentric Mixed-Type Castleman's Disease[J].J Clin Oncol,2013,31 (36)：e452-e455.

24 Nord JA,Karter D.Low dose interferon-alpha therapy for HIV-associated multicentric Castleman's disease[J].Int J STD AIDS,2003, 14(1)：61-62.

25 Rieu P,Droz D,Gessain A,et al.Retinoic acid for treatment of multicentric Castleman's disease[J].The Lancet,1999,354(9186)：1262-1263.

26 Starkey CR,Joste NE,Lee FC.Near-total resolution of multicentric Castleman disease by prolonged treatment with thalidomide[J]. Am J Hematol,2006,81(4)：303-304.

27 Gérard L,Bérezné A,Galicier L,et al.Prospective Study of Rituximab in Chemotherapy-Dependent Human Immunodeficiency Virus-Associated Multicentric Castleman's Disease：ANRS 117 CastlemaB Trial[J].J Clin Oncol,2007,25(22)：3350-3356.

28 Hoffmann C,Schmid H,Müller M,et al.Improved outcome with rituximab in patients with HIV-associated multicentric Castleman disease[J].Blood,2011,118(13)：3499-3503.

29 Gérard L,Michot JM,Burcheri S,et al.Rituximab decreases the risk of lymphoma in patients with HIV-associated multicentric Castleman disease[J].Blood,2012,119(10)：2228-2233.

30 Müzes G,Sipos F,Csomor J,et al.Successful tocilizumab treatment in a patient with human herpesvirus 8-positive and human immunodeficiency virus-negative multicentric Castleman's disease of plasma cell type nonresponsive to rituximab-CVP therapy[J].Apmis,2013,121(7)：668-674.

31 El-Osta H,Janku F,Kurzrock R.Successful treatment of Castleman's disease with interleukin-1 receptor antagonist(Anakinra)[J]. Mol Cancer Ther,2010,9(6)：1485-1488.

32 Sobas MA,Alonso Vence N,Diaz Arias J,et al.Efficacy of bortezomib in refractory form of multicentric Castleman disease associated to poems syndrome(MCD-POEMS variant)[J].Ann Hematol, 2010,89(2)：217-219.

33 Wang X,Ye S,Xiong C,et al.Successful treatment with bortezomib and thalidomide for POEMS syndrome associated with multicentric mixed-type Castleman's disease[J].Jpn J Clin Oncol,2011, 41(10)：1221-1224.

（2014-05-21收稿）

（2014-07-05修回）

（本文編輯：鄭莉）

陳青青 碩士。專業(yè)方向為惡性淋巴瘤的診療及生物與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。

E-mail：cqqfirst@163.com

·讀者·作者·編者·

研究腫瘤血管形成的必要性及應(yīng)用價值

惡性腫瘤最顯著的表型是腫瘤細(xì)胞的失控性生長及異常血管增生。從腫瘤的惡性表型不難發(fā)現(xiàn)，治療腫瘤應(yīng)著眼于對惡性腫瘤細(xì)胞的控制及異常血管增生的控制。傳統(tǒng)的手術(shù)、放療及化療主要是對惡性腫瘤細(xì)胞的殺傷與控制。由于惡性腫瘤的快速生長依賴于新生血管的建立，血管生成是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的必備條件，因此研究腫瘤血管形成對于了解惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為和機(jī)制，以及抗腫瘤血管形成有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價值。

目前已知，有約數(shù)十種正性和負(fù)性調(diào)節(jié)因子共同參與，組成了復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，使血管形成開關(guān)的轉(zhuǎn)換機(jī)制被激活。正是由于正性調(diào)節(jié)因子的作用超過了負(fù)性因子的作用，血管形成開關(guān)啟動，導(dǎo)致血管形成。目前基于血管形成理論的抗血管形成研究均是建立在腫瘤血管已經(jīng)形成的基礎(chǔ)上，由于腫瘤血管表型的獲得是腫瘤進(jìn)展的早期事件和關(guān)鍵點，因此能否在腫瘤血管形成之前也就是對血管開關(guān)轉(zhuǎn)換進(jìn)行干預(yù)，對預(yù)防腫瘤血管形成及腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移有著極其重要的意義，目前要明確在數(shù)十種因子中究竟有哪些參與血管開關(guān)轉(zhuǎn)換。相信隨著血管形成理論及抗血管形成研究的不斷深入，抗血管形成將成為繼手術(shù)、放療和化療之后人類治療惡性腫瘤的第四種重要手段。

——引自《抗癌動態(tài)》

Research progress into Castleman disease

Qingqing CHEN,Huilai ZHANG,Huaqing WANG

Huilai ZHANG;E-mail:zhlwgq@126.com
Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Treatment of Tianjin City,Tianjin 300060,China.

Castleman disease(CD)is a rare polyclonal lymphoproliferative disorder characterized by enlarged hyperplastic lymph node(s).Unicentric Castleman disease(UCD)is an indolent condition often treated by local approaches.On the contrary,patients with multicentric Castleman disease(MCD)have less favorable prognoses and require systemic treatments.Cytotoxic chemotherapy has been widely used to treat MCD with varying degrees of response because of the toxicity risk of the treatment.The pathogenesis remains unknown;however,most pieces of evidence to date point toward human herpes virus 8(HHV-8)and deregulated overproduction of interleukin(IL-6).Discovery of putative etiologic factors and targets in MCD,particularly HHV-8,CD20,and IL-6,has translated to the use of rituximab,anti-IL-6-based,and antiviral therapy.Good results have been realized through targeting HHV-8 replication, CD20,and IL-6 pathways.In this article,we reviewed the classification,pathogenesis,and current treatments of CD and provided insights into future treatment strategies based on disease biology.

Castleman disease,pathogenesis,therapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140851