80歲以上高齡老年多發(fā)性骨髓瘤11例臨床分析*

林 潔 朱宏麗

80歲以上高齡老年多發(fā)性骨髓瘤11例臨床分析*

林 潔 朱宏麗

目的：探討80歲以上高齡老年多發(fā)性骨髓瘤的臨床特點(diǎn)。方法：對(duì)本院2000年12月至2013年12月收治的11例80歲以上多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：11例老年多發(fā)性骨髓瘤平均年齡為（83.5±3.4）歲，所有患者至少合并2個(gè)以上其他基礎(chǔ)性疾病。DS分期Ⅲ期為8例、ISS分期Ⅲ期7例。共10例患者接受了個(gè)體化的治療方案，無效進(jìn)展3例，CR 1例，PR 3例，MR 4例。中位生存28（2～97）個(gè)月，1、2、3年生存率分別為72.7%、54.5%、36.3%。因疾病進(jìn)展導(dǎo)致死亡的6例，疾病穩(wěn)定期因肺炎死亡3例、AMI死亡2例。結(jié)論：高齡老年多發(fā)性骨髓瘤分期較晚，臨床表現(xiàn)不典型。治療應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化的治療，感染和心血管并發(fā)癥較常見且是主要死亡原因。經(jīng)過個(gè)體化治療及有效的支持治療，生存期得到明顯延長，尤其是Ⅰ～Ⅱ期患者經(jīng)個(gè)體化治療后生存期可接近5年。

老年 多發(fā)性骨髓瘤 個(gè)體化治療

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，其特征為骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全和感染等［1］。MM是一種老年性疾病，發(fā)病中位年齡為70歲，其發(fā)病率隨著年齡增加而增加。但由于大部分臨床試驗(yàn)不納入80歲以上高齡老年患者，因此對(duì)這部分MM患者的國內(nèi)外文獻(xiàn)較少。為此本研究回顧性分析了本院2000年12月至2013年12月收治的80歲以上的MM患者的臨床資料，以提高對(duì)該群患者臨床特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集本科2000年12月至2013年12月住院治療的80歲以上MM患者11例作為研究對(duì)象。MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照MM國際工作組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。疾病分期參照多發(fā)性骨髓瘤Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)和ISS分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

MM相關(guān)的癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療過程、治療反應(yīng)、生存、死亡原因。其中療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）中的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［3］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、無變化（NC）、進(jìn)展（PD）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征

11例患者全部為男性，診斷時(shí)平均年齡為（83.5± 3.4）歲，中位年齡82（80～90）歲。所有患者均至少合并2個(gè)以上其他基礎(chǔ)疾病，其中以高血壓、冠心病最常見，有4例患者同時(shí)合并有其他腫瘤，分別為腎癌、結(jié)腸癌、肺癌和眼球腫物。PS評(píng)分3分以上占6例（6/ 11，表1）。

2.2 多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)臨床特征

11例患者中DS分期分Ⅲ期8例，ISS分期Ⅲ期7例，說明大部分患者診斷時(shí)分期較晚。免疫球蛋白類型以IgG最為常見占63.6%。起病時(shí)癥狀以骨痛最為常見占72.7%，乏力、發(fā)熱、尿液異常也為常見癥狀，10例患者因上述癥狀就診于骨科、呼吸科、腎科等非血液?？?。病程中所有患者均出現(xiàn)不同程度的感染并發(fā)癥，最常見部位為呼吸系統(tǒng)。6例患者出現(xiàn)心肌缺血臨床表現(xiàn)包括心絞痛、心肌梗死或心電圖發(fā)現(xiàn)ST段壓低（表2）。

表1 11例多發(fā)性骨髓瘤患者基本特征Table 1 Basic characteristics of 11 patients with multiple myeloma

2.3 治療方案

支持治療包括：血紅蛋白低于90 g/L時(shí)進(jìn)行紅細(xì)胞輸注（如果有心臟疾病時(shí)低于100 g/L）。血小板＜20×109/L時(shí)給予輸注機(jī)采血小板。中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子至中性粒細(xì)胞絕對(duì)值恢復(fù)至0.5×109/L以上。如果存在感染立即予以廣譜抗生素治療，抗生素治療3～5天無效加用抗真菌治療。所有患者均給予胸腺肽皮下注射。如果存在肝腎功能、心功能等的異常采取針對(duì)性治療。所用患者均給予支持治療措施（表3）。

表2 11例多發(fā)性骨髓瘤患者臨床特征Table 2 Clinical characteristics of 11 patients with multiple myeloma

表3 11例多發(fā)性骨髓瘤治療方案、療效及生存期Table 3 Treatment regimen,efficacy,and survival period of 11 patients with multiple myeloma

例1～4的治療方案以MP方案為主，其劑量根據(jù)患者一般情況進(jìn)行調(diào)整，例1、4為馬法蘭6 mg d1～7、強(qiáng)的松60 mg d1～7，例2、3為馬法蘭6 mg d1～4、強(qiáng)的松60 mg d1～4。例5在MP化療效果欠佳的情況下，MPV化療2個(gè)療程，DVD化療1個(gè)療程，DVD劑量為鹽酸多柔比星脂質(zhì)體20 mg d1～2，VCR 1mg d1～2，地塞米松10 mg d1～4。例6接受MCOP方案化療17次，劑量為馬法蘭6 mg d1～7，CTX 400 mg d1，強(qiáng)的松40 mg d1～14，長春新堿2 mg d21。

例7～9一般狀況較差，治療以姑息治療為主，其中例7、8采用激素治療，例9除支持治療外未進(jìn)行其他治療。

例10先后接受MCP（M 8 mg d1～5、CTX 200 mg d5～9、強(qiáng)的松40 mg d1～9）、DCP（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體30 mg d1、CTX 100 mg d1～7、強(qiáng)的松30 mg d1～7）、DVD（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體20 mg d1、VDS 1 mg d1～2、地塞米松10 mg d1～4）方案。

例11例采用CIK聯(lián)合DVD方案治療，DVD劑量為鹽酸多柔比星脂質(zhì)體20 mg d1、VDS 1 mg d1～2、地塞米松10 mg d1～4。

2.4 治療療效

10例接受治療的患者中，3例無效進(jìn)展，1例CR，3例PR，4例MR。中位生存28（2～97）個(gè)月，平均生存期（31.6±28.0）個(gè)月。1、2、3年生存率分別為72.7%、54.5%、36.3%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，DS分期Ⅲ期的患者的平均生存期為（21.3±19.1）個(gè)月，比Ⅰ～Ⅱ期明顯縮短［（21.3±19.1）個(gè)月vs.（59.3±32.7）個(gè)月，P=0.036）；肌酐＞2 mg/dL者比肌酐＜2 mg/dL者生存期縮短［（12.0±12.2）個(gè)月vs.（48.0±27.3）個(gè)月，P=0.024］。ISS分期Ⅲ期患者的平均生存期比Ⅱ期患者明顯縮短［（18.9±12.3）個(gè)月vs.（57.5±28.4）月，P=0.011］。β2-微球蛋白＞0.35 mg/dL者生存期為（16±12.9）個(gè)月，β2-微球蛋白＜0.35 mg/dL的生存期為（59±26.7）個(gè)月（P=0.005）。其余不同免疫球蛋白類型、PS評(píng)分、以及白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血鈣、尿酸、乳酸脫氫酶的高低對(duì)生存期無影響。

對(duì)死亡原因進(jìn)行進(jìn)一步分析，因疾病進(jìn)展導(dǎo)致死亡的有6例，疾病穩(wěn)定期因肺炎死亡3例、AMI死亡2例。

3 討論

MM是一老年性疾病，發(fā)病中位年齡為70歲，其中75歲以上患者占37%。最新的NCI SEER數(shù)據(jù)表明，MM全年齡段發(fā)病率為5.9/10萬，其發(fā)病率隨著年齡增加而增加。65歲以下為2.2/10萬，65歲以上為31.6/10萬，80歲以上為39.7/10萬。5年生存率65歲以下患者為56%，65歲以上為33.4%，75歲以上的患者降至為25.4%［4］。80歲以上患者平均生存時(shí)間為1.9年，比年輕患者明顯縮短［5］。

MM的生物學(xué)特點(diǎn)在各個(gè)不同年齡段之間有所不同［5-6］。文獻(xiàn)報(bào)道，80歲以上老年人MM特點(diǎn)與年輕MM不同之處有：1）ISS分期較晚，Ⅱ期、Ⅲ期的患者占80歲以上MM患者的88%，β2-微球蛋白＞3.5 g/mL、白蛋白＜3.5 g/dL的比例比年輕患者高；2）80歲以上患者血肌酐＞2 mg/dL比年輕患者常見，占51%；3）80歲以上血紅蛋白＜10 g/dL的患者比年輕患者多，約占21%。骨髓漿細(xì)胞比例、LDH、CRP、血鈣等指標(biāo)在各年齡段之間無差異［5］。

高齡老年MM患者往往一般狀況差、合并有多種基礎(chǔ)疾病、對(duì)化療耐受差。其治療亦受到以上多種因素的影響，治療效果欠佳，生存期短。本組11例AML患者中，PS評(píng)分3～4分6例，并且所有患者均合并有多種基礎(chǔ)疾病，以合并心血管疾病最為突出。病程中54.5%（6/11）的患者出現(xiàn)心肌缺血的臨床表現(xiàn)，2例患者死于急性心肌梗死。因此心血管病是高齡MM患者病程中嚴(yán)重的并發(fā)癥，其原因可能有：1）80歲以上老年患者大多有不同程度的心血管基礎(chǔ)疾病，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、瓣膜病變等；2）MM引起的貧血、高粘滯血癥、心肌淀粉樣變等可能會(huì)導(dǎo)致心力衰竭、心肌供血不足；3）化療對(duì)心肌的損害。為了減少高齡患者的心血管并發(fā)癥，本文建議：1）注意患者心臟相關(guān)癥狀、體征變化；2）監(jiān)測心電圖、超聲心動(dòng)圖變化，及時(shí)了解心率、心律、ST-T改變、心功能變化；3）注意盡量減少或避免應(yīng)用心臟毒性較大的化療藥物如阿霉素等。此外，所有患者在病程中出現(xiàn)不同程度的感染，并有3例在MM穩(wěn)定期因肺炎死亡，說明感染亦是MM病程中非常重要的并發(fā)癥及死亡原因。

近年來，隨著新藥諸如沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米等的應(yīng)用，MM的治療方式發(fā)生了改變［7-11］。65歲以下MM患者的5年生存率從32%提高到52%，但在75歲以上患者中生存率提高并不明顯（從18%到24%）［12］。IFM研究組認(rèn)為75歲以上老年患者M(jìn)PT優(yōu)于MP，OS可達(dá)到44個(gè)月［13］。Offidani等［14］對(duì)75歲以上老年MM研究發(fā)現(xiàn)，MPT方案與ThaDD方案的OS和PFS相當(dāng)，但ThaDD可獲得更好更快的緩解。但以上兩個(gè)研究80歲以上患者相對(duì)較少。因此高齡MM的治療尚無統(tǒng)一的方案。

目前建議根據(jù)患者的合并癥、體能和身體功能減退情況等因素，在治療前先進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，仔細(xì)評(píng)估患者的臨床狀況，以便于實(shí)行不同的治療策略并區(qū)別選擇治療方案和藥物劑量。危險(xiǎn)因素有：年齡＞75歲，合并癥和臟器功能（心臟、肺、肝臟、腎臟、骨髓）、日常生活能力（包括一般狀況、日常生活能力評(píng)分及認(rèn)知能力）以及虛弱因素（包括乏力、體質(zhì)量減輕、體能不足、持久力下降及步態(tài)緩慢）。根據(jù)以上危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量，可以決定患者是進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劑量治療/聯(lián)合治療或調(diào)整劑量的治療方案。對(duì)于存在≥1個(gè)危險(xiǎn)因素應(yīng)調(diào)整劑量［12］。

本研究根據(jù)患者年齡、PS評(píng)分、基礎(chǔ)疾病情況綜合評(píng)價(jià)患者對(duì)化療的耐受程度，采取個(gè)體化的治療措施。本組11例MM患者的治療各不相同，包括小劑量化療、姑息性化療等，并同時(shí)給與強(qiáng)有力的支持治療措施。盡管只有1例患者獲得完全緩解，而且并發(fā)癥的發(fā)生率也很高，但本組患者平均生存期達(dá)到28個(gè)月，明顯高于Ludwig等［5］報(bào)道的1.9年，尤其是Ⅰ～Ⅱ期患者經(jīng)個(gè)體化治療后生存期可接近5年，充分說明對(duì)高齡患者進(jìn)行充分評(píng)估后進(jìn)行個(gè)體化治療的重要性。因此個(gè)體化的治療和強(qiáng)有力的支持治療是治療成功、生存期延長的關(guān)鍵。

綜上所述，高齡老年MM分期較晚，臨床表現(xiàn)不典型。治療應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化的治療，感染和心血管并發(fā)癥是病程中經(jīng)常出現(xiàn)的并發(fā)癥并且是主要死亡原因。經(jīng)過個(gè)體化治療及有效的支持治療，生存期得到明顯延長，尤其是Ⅰ～Ⅱ期患者經(jīng)個(gè)體化治療后生存期可接近5年。今后尚需進(jìn)一步探索新的治療方法在高齡MM中的應(yīng)用。

1 Palumbo A,Anderson K.Multiple myeloma[J].N Engl J Med,2011, 364(11)：1046-1060.

2 The International Myeloma Working Group.Criteria for the classification of monoclonal gammopathies,multiple myeloma and related disorders：a report of the International Myeloma Working Group[J].Br J Haematol,2003,121(5)：749-757.

3 The Chinese myeloma working group.Guideline for diagnosis and management of multiple myeloma(2013)[J].Chinese Journal of Internal Medicine,2013,52(9)：791-795.［中國多發(fā)性骨髓瘤工作組.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2013年修訂)[J].中華內(nèi)科雜志,2013, 52(9)：791-795.］

4 Kristinsson SY,Anderson WF,Landgren O.Improvel long-term survival in multiple myeloma up to the age of 80 years[J].Leukemia, 2014,28(6)：1346-1348.

5 Ludwig H,Bolejack V,Crowley J,et al.Survival and years of life lost in different age cohorts of patients with multiple myeloma[J].J Clin Oncol,2010,28(9)：1599-1605.

6 Nilsson T,Lenhoff S,Turesson I,et al.Cytogenetic features of multiple myeloma：Impact of gender,age,disease phase,culture time, and cytokine stimulation[J].Eur J Haematol,2002,68(6)：345-353.

7 Rajkumar SV,Blood E,Vesole D,et al.PhaseⅢclinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma：A clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group[J].J Clin Oncol,2006, 24(3)：431-436.

8 Gay F,Larocca A,Wijermans P,et al.Complete responsecorrelates with long-term progression-free and overall survival in elderlymyeloma treated with novel agents：analysis of 1175 patients[J].Blood, 2011,117(11)：3025-3031.

9 Fayers PM,Palumbo A,Hulin C,et al.Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma：meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials[J]. Blood,2011,118(5)：1239-1247.

10 Ocio EM,Richardson PG,Rajkumar SV,et al.New drugs and novel mechanisms of action in multiple myeloma in 2013：a report from the International Myeloma Working Group(IMWG)[J].Leukemia,2014,28(3)：525-542.

11 Yaqub S,Ballester G,Ballester O.Frontline therapy for multiple myeloma：a concise review of the evidence based on randomized clinical trials[J].Cancer Invest,2013,31(8)：529-537.

12 Palumbo A,Bringhen S,Ludwig H,et al.Personalized therapy in multiple myeloma according to patient age and vulnerability：a report of the European Myeloma Network(EMN)[J].Blood,2011, 118(17)：4519-4529.

13 Hulin C,Facon T,Rodon P,et al.Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma：IFM 01/01 trial[J].J Clin Oncol,2009, 27(22)：3664-3670.

14 Offidani M,Leoni P,Bringhen S,et al.Melphalan,prednisone,and thalidomide versus thalidomide,dexamethasone,and pegylated liposomal doxorubicin regimen in very elderly patients with multiple myeloma：a case-match study[J].Leuk Lymphoma,2010,51(8)：1444-1449.

（2014-05-02收稿）

（2014-06-01修回）

（本文編輯：鄭莉）

Clinical analysis of multiple myeloma in patients over 80 years old:Areport of 11 cases

Jie LIN,Hongli ZHU
Correspondence to:Hongli ZHU;E-mail:yyang2bb@yahoo.com.cn

Department of Geriatric Hematology,Chinese PLAGeneral Hospital,Beijing 100853,China.

This work was supported by the Health special project of PLA(No.13BJZ47).

Objective:This study aimed to explore clinical features of multiple myeloma in patients over 80 years old.Methods:We retrospectively analyzed 11 cases of multiple myeloma over 80 years old,which were diagnosed from 2000 to 2013 in our hospital.Results:The mean age was 83.5 years.All patients had more than two complicated diseases,and the performance status was poor in the majority of the patients.Ten cases

individualized treatments.The results showed that three patients had progressed,one patient achieved complete remission,three patients achieved partial remission,and four patients achieved minor remission.Median survival time was 28 months.The causes of death included six progressed myelomas,three pneumonias,and two acute myocardial infarctions.Conclusion:Patients aged 80 years old with myeloma are often at a late stage.Treatment should be individualized based on patient status.Survival time was evidently prolonged in very elderly patients with MM after individualized treatments,particularly in patients in stagesⅠandⅡ.

elderly,multiple myeloma,individualized treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20140927

林潔 博士，副主任醫(yī)師。研究方向?yàn)槔夏暄合到y(tǒng)惡性腫瘤的診斷和治療。

中國人民解放軍總醫(yī)院南樓血液科（北京市100853）

*本文課題受軍隊(duì)保健專項(xiàng)科研項(xiàng)目（編號(hào)：13BJZ47）資助

朱宏麗 yyang2bb@yahoo.com.cn

E-mail：linjieonline@hotmail.com