接觸致敏劑治療重型斑禿療效及作用機(jī)制

（附屬菏澤市立醫(yī)院皮膚科，山東菏澤274015；*菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校）

接觸致敏劑治療重型斑禿療效及作用機(jī)制

趙瑩，晁青＊,陳海蓮

（附屬菏澤市立醫(yī)院皮膚科，山東菏澤274015；*菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校）

目的探討外用接觸致敏劑二苯基環(huán)丙烯酮治療重型斑禿的療效。方法對15例重型斑禿患者進(jìn)行二苯基環(huán)丙烯酮治療，詳細(xì)記錄其臨床資料、治療反應(yīng)、副作用。ELISA檢測正常對照組及治療前、治療后3個月患者血清細(xì)胞因子IFN-γ、IL-5水平。結(jié)果有效率為60%，療效與年齡、發(fā)病年齡、病程、維持治療濃度、脫發(fā)面積、甲改變等無明顯相關(guān)性。與正常對照組相比，15例斑禿患者血清IFN-γ水平顯著增高，IL-5水平顯著降低（P＜0.05）。經(jīng)3個月治療后，斑禿患者血清IFN-γ水平顯著減低（P＜0.05），與正常對照組相對持平（P=0.342）。血清IL-5水平顯著增高，但仍低于正常對照組（P＜0.05）。結(jié)論二苯基環(huán)丙烯酮作為一種接觸致敏劑，可能是通過引發(fā)了遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，降低Th1型細(xì)胞因子表達(dá)，改變了局部免疫反應(yīng)類型，而使毛囊周期進(jìn)入生長期，達(dá)到治療目的。

二苯基環(huán)丙烯酮/治療應(yīng)用；斑禿/治療；免疫學(xué)

斑禿是一種臨床上常見的突然發(fā)生的脫發(fā)性疾病，發(fā)病機(jī)制不明，既往研究傾向于認(rèn)為其是一種以毛囊為靶器官的自身免疫性疾病。斑禿治療手段主要是局部和系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素，特別是對于重型患者，常需長期使用副作用較大的激素和免疫抑制劑治療。即便如此，部分患者病情仍然反復(fù)、遷延，治療難度相當(dāng)大。上世紀(jì)八十年代起，國際上開始使用接觸致敏劑二苯基環(huán)丙烯酮（Diphenylcyclopropenone，DPCP）外用于斑禿皮損，以誘發(fā)接觸性皮炎，從而治療斑禿，但國內(nèi)應(yīng)用較少。本研究旨在了解接觸致敏劑治療重型斑禿的療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料重型斑禿患者15例，其中男7例，女8例，年齡16～51歲，平均24.5歲。患者脫發(fā)面積平均74.5%。病程0.75～12年，平均5.4±3.7年。入選標(biāo)準(zhǔn)為脫發(fā)面積大于25%的重型斑禿患者，治療前兩個月未系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；排除標(biāo)準(zhǔn)為心血管疾病及精神病病史，孕婦及哺乳期婦女，頭皮有炎癥破損者。患者治療前皆簽署知情同意書。正常對照組10人，年齡性別與斑禿組匹配，無脫發(fā)性疾病，2個月內(nèi)未系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。

1.2 治療方法致敏：首次以2%濃度的DPCP丙酮溶液外涂一側(cè)耳后頭皮2 cm×2 cm大小致敏。治療：致敏后2周開始正式治療，每周1次。隨機(jī)選取一側(cè)頭皮，用低濃度DPCP丙酮溶液外搽，以后每周逐漸增加濃度，以出現(xiàn)紅斑、瘙癢的濃度為維持濃度，對側(cè)頭皮作空白對照，當(dāng)用藥側(cè)毛發(fā)開始明顯再生后整個頭皮開始治療?；颊邞?yīng)用該療法治療時應(yīng)停用一切內(nèi)服及外用藥物，并在每次治療后48 h內(nèi)避免洗頭及避光。

1.3 療效評判選用MacDonald Hulland Norris毛發(fā)生長評分系統(tǒng)[1]，即毳毛生長為I級；散在終毛生長為II級；終毛生長，但仍有片狀脫發(fā)為Ⅲ級；整個頭皮終毛生長為Ⅳ級。評分Ⅲ或Ⅳ級歸為有效組，若致敏后6個月毛發(fā)仍無生長為無效組，即可終止治療。每次就診時詳細(xì)記錄患者涂藥時間、用藥濃度、治療反應(yīng)及不良反應(yīng)。

1.4 實驗室檢查用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA)檢測治療前及治療后3個月患者血清干擾素γ(IFN-γ)、白介素2（IL-2）、白介素4（IL-4）、白介素10（IL-10）。(美國R&D公司試劑盒）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計，治療前后定量資料采用配對資料的符號秩和檢驗（wilcoxon配對法）進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 療效15例患者中，9例有效，6例無效，總有效率為60%。有效組中毛發(fā)生長評分Ⅲ8級6例，Ⅳ級3例，起效時間為7～20周，平均6.7±5.6周。無效組中評分I級3例，Ⅱ級3例。在治療過程中出現(xiàn)副作用者4例（局部接觸性皮炎2例，頭皮局部性色素沉著2例）。療效與年齡、發(fā)病年齡、病程、維持治療濃度、脫發(fā)面積、甲改變等無明顯相關(guān)性。

2.2 治療前后血清細(xì)胞因子水平治療組與正常對照組相比，15例斑禿患者血清IFN-γ水平顯著增高（P=0.034)，IL-5水平顯著降低（P=0.015）。經(jīng)3個月治療后，斑禿患者血清IFN-γ水平顯著減低（P= 0.045)，與正常對照組相對持平（P=0.342）。血清IL-5水平顯著增高（P=0.035)，但仍低于正常對照組（P= 0.047）(見圖1）。

圖1 治療組接觸致敏劑治療前后及正常對照組血清細(xì)胞因子水平

3 討論

迄今為止斑禿病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但國內(nèi)外學(xué)者多傾向認(rèn)為其是遺傳易感性的基礎(chǔ)上精神神經(jīng)壓力誘發(fā)的T細(xì)胞介導(dǎo)的針對生長期毛囊的以Th1型反應(yīng)為特征的自身免疫性疾病[2]。接觸致敏劑對斑禿治療療效確切，且相對安全。臨床上應(yīng)用的接觸致敏劑包括方形酸二丁酯（SADBE）、二硝基氯苯（DNCB）和DPCP。而DPCP因其溶解于丙酮相對穩(wěn)定，無致畸性、與其他接觸過敏源無交叉反應(yīng)等特性，近來在國內(nèi)外應(yīng)用最為廣泛。既往研究表明，使用DPCP治療斑禿的有效率多在50%～60%之間，但各個研究結(jié)果差異較大，推測與不同研究者的病例選擇、觀察時間及療效評價標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)[3]。

本研究有效率為60%，與既往研究大抵持平。有研究稱接觸致敏劑治療斑禿的有效性與多種臨床資料相關(guān)，例如使用極低濃度便可誘發(fā)過敏反應(yīng)的斑禿患者有效率較高[4]；而存在甲改變、脫發(fā)面積大、病程較長、脫發(fā)面積大、發(fā)病年齡較小的患者療效不佳[5]。但也有部分研究表明以上資料與接觸致敏劑的療效無明顯相關(guān)性[6]，這與本次研究結(jié)果相同。

本研究檢測了斑禿患者DPCP治療前后和正常對照組血清細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)治療前Th1型細(xì)胞因子IFN-γ較正常對照高，而經(jīng)治療后IFN-γ顯著降低；而斑禿患者血清Th2型細(xì)胞因子IL-5濃度較正常人低，經(jīng)DPCP治療后增高。綜合既往研究和本次實驗結(jié)果，我們推測DPCP作為一種接觸致敏劑，可能是通過引發(fā)了遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，重建局部微環(huán)境中相關(guān)細(xì)胞因子的平衡，降低Th1型細(xì)胞因子比如IFN-γ的表達(dá)，從而打破了斑禿脫發(fā)區(qū)域內(nèi)原有的Th1與Th2平衡，改變了局部免疫反應(yīng)類型，以致有效地影響了毛囊周期信號傳導(dǎo)通道，而使毛囊周期進(jìn)入生長期，達(dá)到治療目的。

[1]Hull SM,Norris JF.Diphencyprone in the treatmentof long-standingalopeciaareata[J].Br JDermatol,1988,119(3):367-374.

2]Cetin E D,Savk E,Uslu M,et al.Investigation of the inflammatory mechanisms in alopecia areata[J].Am J Dermatopathol,2009,31(1): 53-60.

[3]El-Zawahry BM,Bassiouny D A,Khella A,et al.Five-year experience in the treatmentofalopeciaareatawith DPC[J].JEur Acad DermatolVenereol,2010,24(3):264-269.

[4]Gordon PM,Aldrige R D,Mcvittie E,et al.Topical diphencyprone for alopeciaareata:evaluation of48 casesafter30months'follow-up. [J].Br JDermatol,1996,134(5):869-871.

[5]Avgerinou G,Gregoriou S,RigopoulosD,etal.Alopecia areata:topical immunotherapy treatmentwith diphencyprone[J].JEur Acad DermatolVenereol,2008,22(3):320-323.

[6]Firooz A,Bouzari N,Mojtahed F,et al.Topical immunotherapy with diphencyprone in the treatment of extensive and/or long-lasting alopeciaareata.[J].JEur Acad Dermatol Venereol,2005,19(3):393-394.

E ffect and M echanism of Top ical Con tacts Sensitizer Therapy on Severe A lopecia A reata

Zhao Ying,Chao Qing,Chen Hailian
（HezemunicipalHospital Affiliated to HezeMedicalCollege,Heze 274000,Shandong；HezeMedicalCollege）

Ob jectiveTo analyze the effectof topical contacts sensitizer Diphencyprone therapy on severe alopecia areata(AA),and explore itsmechanism.M ethodsRecorded the clinical data,treatment response,side effects of 15 AA patientsunder Diphencyprone treatment in details.ELISA was performed to detect IFN-γ,IL-5 levelsof the normal con?trolgroup and AA group before and after threemonths treatment.Resu ltsThe totaleffective rate of of this treatmentwas 60%,and no significant correlation was found between efficacy w ith age,age of onset,duration,therapeutic concentra?tions,area of hair lossand nail change.Compared to the controlgroup,15 casesof serum IFN-γlevelswere significant?ly higher and IL-5 levelswere significantly lower in AA patients(P＜0.05).A fter threemonths of treatment,serum IFN-γlevels in AA patients significantly reduced(P＜0.05),but relatively samew ith the controlgroup(P=0.342).Serum IL-5 levelswere significantly higher,but still lower than normal controls(P＜0.05).Con clusionAs a sensitizing agent,Di?phencyprone probably causes delayed hypersensitivity,reduces expression of Th1-type cytokines,changes the type of lo?cal immune response to treatAA.

Diphencyprone/therapeutic use；A lopecia areata/therapy；Immunology

R758.71

A

1008-4118（2014）02-0022-03

2014-04-11

10.3969/j.issn.1008-4118.2014.02.08

山東省科學(xué)技術(shù)發(fā)展計劃項目編號2013YD18048