炔雌醇環(huán)丙孕酮和二甲雙胍聯(lián)合對改善多囊卵巢綜合征患者代謝指標(biāo)的Meta分析

高桂榮，董瑩

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200127）

炔雌醇環(huán)丙孕酮和二甲雙胍聯(lián)合對改善多囊卵巢綜合征患者代謝指標(biāo)的Meta分析

高桂榮，董瑩

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200127）

目的綜合評價(jià)炔雌醇環(huán)丙孕酮（達(dá)英-35）及其與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用對多囊卵巢綜合征（PCOS）患者代謝指標(biāo)的影響。方法在PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）等相關(guān)數(shù)據(jù)庫，對2001年至2013年的中英文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。納入的研究包括達(dá)英-35單用組及達(dá)英-35與二甲雙胍聯(lián)用組，對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，用Revman4.2.10軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入19項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括1 385例PCOS患者。其方法學(xué)質(zhì)量的Jadad評分均≥3分。薈萃分析結(jié)果顯示：（1）激素指標(biāo)：與單用達(dá)英-35組比較，聯(lián)用組卵泡刺激素（FSH）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；黃體生成素（LH）、睪酮（T）均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）脂代謝指標(biāo)：與單用達(dá)英-35組比較，聯(lián)用組低密度脂蛋白（LDL）差異和高密度脂蛋白（HDL）均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；總膽固醇（TC）、總?cè)８视停═G）均有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3）胰島素指標(biāo)：單用達(dá)英-35組與聯(lián)用組空腹血糖（FBG）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但聯(lián)用組空腹胰島素（FIns）明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論聯(lián)合用藥較達(dá)英-35單藥治療能更有效地糾正PCOS患者的代謝紊亂，改善胰島素抵抗。

多囊卵巢綜合征；二甲雙胍；炔雌醇；環(huán)丙孕酮；Meta分析

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的一種多因素相互影響導(dǎo)致的以月經(jīng)失調(diào)，多毛，痤瘡，肥胖，排卵障礙為特征的綜合征，多起于青春期。最早是在1935年由Stein和Leventhal描述的［1］。其診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，但2003年制定的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)是被中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會推薦使用的［2］。PCOS常見的病理特征是稀發(fā)排卵或無排卵伴有不同程度的高雄激素血癥，高胰島素血癥及脂代謝異常［3］。胰島素增敏劑二甲雙胍和避孕藥達(dá)英-35分別通過不同的機(jī)制緩解PCOS的癥狀。本研究旨在運(yùn)用Meta分析方法，系統(tǒng)評價(jià)達(dá)英-35和二甲雙胍聯(lián)用與單用炔雌醇環(huán)丙孕酮（達(dá)英-35）在PCOS患者中對激素、脂代謝及胰島素的影響，為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 英文檢索式：metformin AND（Diane-35 OR Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets）AND（PCOSOR polycystic ovary syndrome），中文檢索式：二甲雙胍AND（達(dá)英-35 OR炔雌醇環(huán)丙孕酮片）AND多囊卵巢綜合征為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）等相關(guān)數(shù)據(jù)庫2001年至2013年收錄的關(guān)于達(dá)英-35和二甲雙胍聯(lián)用對PCOS療效的中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入的研究包括達(dá)英-35組及達(dá)英-35和二甲雙胍聯(lián)用組，采用隨機(jī)方法分配對象，結(jié)果判定無論是否采用盲法。②各文獻(xiàn)對疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)及其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。③評價(jià)指標(biāo)為激素指標(biāo)卵泡刺激素（FSH），黃體生成素（LH），睪酮（T）；脂代謝指標(biāo)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、；胰島素指標(biāo)空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FIns）；這些指標(biāo)中的3個(gè)及其以上。④文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)完整，試驗(yàn)組和對照組觀察例數(shù)明確。⑤排除對特定群體PCOS的研究如青春期，胰島素抵抗，不孕等；。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 Meta分析通過由Cochrane圖書館下載的Review Manager4.2.10完成。閱讀文獻(xiàn)，按Meta分析要求整理出聯(lián)合用藥組和單用達(dá)英-35組激素指標(biāo)、脂代謝指標(biāo)及胰島素指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，建立數(shù)據(jù)庫，并核對數(shù)據(jù)。連續(xù)變量采用權(quán)重偏差，并計(jì)算其95%的置信區(qū)間。用檢驗(yàn)分析研究結(jié)果間的異質(zhì)性。若異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為P＞0.1時(shí)，可認(rèn)為多個(gè)獨(dú)立研究無異質(zhì)性。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果無異質(zhì)性時(shí)，用固定效應(yīng)模型（Fixed effectsmodel）表示，反之用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random effectsmodel）表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)的一般情況 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)130篇，按納入和排出標(biāo)準(zhǔn)，初步納入24篇RCT，經(jīng)仔細(xì)閱讀后再次將診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，數(shù)據(jù)不完整5篇文獻(xiàn)剔除，最終納入19篇文獻(xiàn)，其中1篇為英文［4］，18篇為中文［5-22］。樣本合計(jì)1 385例PCOS患者，其中觀察組704例，對照組681例。

2.2 異質(zhì)性分析 對所有納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，如果P＞0.1，選擇隨固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)值及其95%CI；如果P＜0.1，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)值及其95%CI。

2.3 療效分析

2.3.1 激素指標(biāo) ①FSH的比較：納入研究的有13組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝89.7%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示：聯(lián)用組比單用組降低了0.45（95%CI：-1.07～0.17）。經(jīng)Z檢驗(yàn)，兩組的療效比較（P＞0.05）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②LH的比較：納入研究的有17組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝90.1%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示：聯(lián)用組比單用組降低了1.93（95%CI：-3.06～-0.80）。經(jīng)Z檢驗(yàn)，兩組的療效比較（P＜0.01）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。③T的比較：納入研究的有18組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝88.6%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示：聯(lián)用組比單用組降低了0.59（95%CI：-0.84～-0.34）。經(jīng)Z檢驗(yàn)，兩組的療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3.2 脂代謝指標(biāo) ①TC的比較：納入研究的有5組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝55.0%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示：聯(lián)用組比單用組降低了0.58（95%CI：-0.88～-0.29）。經(jīng)Z檢驗(yàn)，兩組的療效比較（P＜0.01）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。②TG的比較：納入研究的有5組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.0006，I2＝79.6%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示：聯(lián)用組比單用組降低了0.44（95%CI：-0.79～-0.10）。經(jīng)Z檢驗(yàn)，兩組的療效比較（P＜0.05）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③LDL的比較：納入研究的有3組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.0001，I2＝88.9%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示：聯(lián)用組比單用組降低了0.33（95%CI：-1.14～0.48）。經(jīng)Z檢驗(yàn)，兩組的療效比較（P＞0.05）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。④HDL的比較：納入研究的有5組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝91.1%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示：聯(lián)用組比單用組升高了0.31（95%CI：-0.02～0.64）。經(jīng)Z檢驗(yàn)，兩組的療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3.3 胰島素指標(biāo) ①FBG的比較：納入研究的有3組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組內(nèi)各個(gè)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.84，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示：聯(lián)用組比單用組降低了0.06（95%CI：-0.30～0.17）。經(jīng)Z檢驗(yàn)，兩組的療效比較（P＞0.05）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②FINS的比較：納入研究的有7組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.002，I2＝72.0%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示：聯(lián)用組比單用組降低了2.63（95%CI：-4.72～-0.53）。經(jīng)Z檢驗(yàn)，兩組的療效比較（P＜0.05）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

3 討論

PCOS是導(dǎo)致不孕的重要原因之一。動脈粥樣硬化，心血管疾病，卵巢腫瘤及乳腺癌等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，PCOS一經(jīng)確診，需積極治療。目前的治療方法主要是對癥治療，治療的重點(diǎn)在于降低高雄激素血癥和高胰島素血癥［23］。

避孕藥達(dá)英-35每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇35μg，能夠降低雄激素。醋酸環(huán)丙孕酮有很強(qiáng)的孕激素活性，可以抑制LH的分泌，減少卵巢源性雄激素的分泌，除此之外還可通過阻止雄激素與外周靶器官受體結(jié)合在外周產(chǎn)生抗雄激素作用。炔雌醇可升高血中SHGB水平，使血中游離T降低，降低雄激素的生物效應(yīng)，緩解高雄激素血癥。達(dá)英-35既可以通過抑制下丘腦GnRH及促性腺激素的分泌減少雄激素的來源，也可以通過增加SHGB，加快雄激素的清除來增加其去路。達(dá)英-35能有效降雄激素成為治療PCOS的常用藥物。二甲雙胍可抑制肝糖原異生從而減少血糖來源，還可增強(qiáng)外周對胰島素的敏感性，如增加骨骼肌等對葡萄糖的攝取和利用，減少腸道對葡萄糖的吸收，減輕胰島素抵抗，改善糖代謝，降低高胰島素血癥。

胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥時(shí)，過量的胰島素作用于胰島素受體，可使LH釋放增多，引起卵巢及腎上腺分泌雄激素，除此之外高胰島素血癥還可抑制SHBG的合成，使游離睪酮增多，加重PCOS患者的高雄激素血癥，而高雄激素血癥又可進(jìn)一步加重胰島素抵抗，由此形成惡性循環(huán)［24］。在引

起月經(jīng)紊亂、不孕、多毛、肥胖等生殖內(nèi)分泌的臨床表現(xiàn)的同時(shí)，還可引起糖，脂肪等代謝異常。因此降低高胰島素血癥，改善胰島素抵抗對治療PCOS起到至關(guān)重要的作用。單獨(dú)應(yīng)用達(dá)英-35能不同程度的改善內(nèi)分泌及代謝異常，但單獨(dú)應(yīng)用有一定的局限性，有進(jìn)一步加重胰島素抵抗，引起脂代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍在改善胰島素敏感性的同時(shí)，還可減輕體質(zhì)量，改善血脂譜，抗血小板聚集，從而延緩或改善PCOS的遠(yuǎn)期并發(fā)癥［25］。本文Meta分析顯示聯(lián)合用藥組與單用達(dá)英-35比較，聯(lián)合用藥組能明顯降低LH、T、TC、TG、FIns，更有效的糾正PCOS引起的代謝紊亂，改善胰島素抵抗。

表1 與單用達(dá)英-35組比較，達(dá)英-35與二甲雙胍聯(lián)用組對于激素指標(biāo)LH的影響

表2 與單用達(dá)英-35組比較，達(dá)英-35與二甲雙胍聯(lián)用組對于脂代謝指標(biāo)TC的影響

表3 與單用達(dá)英-35組比較，達(dá)英-35與二甲雙胍聯(lián)用組對于胰島素指標(biāo)FIns的影響

綜上所述，聯(lián)用二甲雙胍及達(dá)英-35在改善高胰島素血癥的同時(shí)可降低雄激素，減輕脂代謝紊亂，有利于糾正PCOS患者的代謝異常。

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Themeta-analysis about combination of Diane-35 and metform in for improving themetabolic indexex in-dexes in patients with PCOS：A meta-analysis

GAO Guirong，DONG Ying（Department of Endocrinology，Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai200127，China）

DONG Ying，Email：woaiwojia425＠sina.com

ObjectiveTo comprehensively assess the effectof Diane-35 andmetformin formetabolic inde-xes in patientswith PCOS.MethodsThe related datum during 2001-2013 in PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、CBMdisc was collected during the year of2001-2013.The studies were involved in researches included Diane-35 group and combined group ed group of Diane-35 with mefformin.Quality assessment was conducted.Revman 4.2.10 was applied to perform the analysis.Results19 RCTs with a Jadad scale above 3，were identified were brought into this research，including 1385 PCOS patients.Its Jadad was≥3.The results ofmeta-analysis showed that：（1）Hormonal level：Compared with Diane-35 group，the serum LH and T in the combined group were significantly lower than those in Diane-35 group.However，The level of FSH in the combined group was decreased.butwith no significantly differences between these two groups.（2）Lipid metebolism：Compared with Diane-35 group，the levels of serum TG and TC in the combined group were significantly lower than those in Diane-35 group.AlthoughHowever，the level of LDL was decreased and the level of HDL was increased in the combined group with no significantly differences，these difference failed to achieve statistical significance.（3）Insulin level：Compared with Diane-35 group，the level of serum FIns in the combined group was significantly lower than that in Diane-35 group，while the level of FBG in the combined group was decreased with no significantly differences.，but no the significance difference.Conclusions The combination of Diane-35 withmetforminmay be associated with the improvements ofmetabolic indexes in patients with PCOS compared with Diane-35 only.

Polycystic Ovary Syndrome；Metformin；Ethinyl Estradiol；Cyproterone；Meta-Analysis

R711.75

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.02.006

2013-09-05）

上海市科委基金（124119a5700）

高桂榮，碩士在讀，Email：chinaguirongrong＠sina.com

董瑩，副主任醫(yī)師，Email：woaiwojia425＠sina.com