軟肝散結(jié)湯治療酒精性肝炎的動物實驗研究

韓波 青獻春 吉軍霞

[摘要]目的 通過動物實驗研究軟肝散結(jié)湯治療酒精性肝炎的效果。方法 選取48只雄性Wistar大鼠，按照統(tǒng)計學(xué)原理隨機分為對照組、造模組、低劑量組、高劑量組，各12只。其中低劑量組的中藥與大鼠體重之比為10 g︰1 kg，高劑量組的中藥與大鼠體重之比為20 g︰1 kg。對照組等體積給予飼料及蒸餾水，不予中藥灌胃，模型組與對照組均給予飼料喂養(yǎng)；其余兩組除飼料正常喂養(yǎng)外，將中藥湯劑以相應(yīng)劑量代替蒸餾水進行灌胃。造模42 d后采集標本，分別測定大鼠體重、肝濕重、肝指數(shù)、大鼠相關(guān)肝功能血生化指標，包括肝重、肝指數(shù)、大鼠體重、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、ALT、AST、血清清蛋白（Alb）、總蛋白（TP）、乙醇脫氫酶（ADH）、總膽紅素（TBil）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）以及病理組織。結(jié)果 模型組的肝重、肝指數(shù)均高于對照組，大鼠體重低于對照組，低劑量組的肝重高于對照組（P<0.01）；高劑量組的肝重、肝指數(shù)均低于模型組，大鼠體重高于模型組，低劑量組的肝指數(shù)低于模型組，大鼠體重高于模型組（P<0.01）；高劑量組的肝重低于低劑量組（P<0.01）。模型組、低劑量組的AST/ALT、ALT、AST均高于對照組（P<0.01）；高劑量組的AST/ALT、ALT、AST均低于模型組、低劑量組（P<0.01）。模型組、低劑量組的Alb、TP均低于對照組（P<0.01）；模型組的TBil高于對照組（P<0.01）；高劑量組的Alb、TP均低于模型組、低劑量組（P<0.01），低劑量組、高劑量組的TBil均高于模型組（P<0.01）。模型組、低劑量組的MDA水平均高于對照組，SOD水平均低于對照組（P<0.01）；高劑量組的MDA水平低于低劑量組、模型組，SOD水平高于低劑量組、模型組（P<0.01）。模型組、低劑量組、高劑量組的脂肪變性、炎性浸潤數(shù)值均高于對照組（P<0.01）；高劑量組的脂肪變性、炎性浸潤值均低于模型組、低劑量組（P<0.01）。結(jié)論 軟肝散結(jié)湯對酒精性肝炎有一定的治療作用。

[關(guān)鍵詞]軟肝散結(jié)湯；酒精性肝炎；動物實驗

[中圖分類號] R575.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）7（c）-0004-05

[Abstract] Objective To study the effect of Ruangan Sanjie Decoction on alcoholic hepatitis by animal experiment. Methods Forty-eight male Wistar rats were selected and randomly divided into control group， model group， low-dose group and high-dose group according to statistical principles， with 12 in each group. The ratio of weight of Chinese herbal medicines to rat body weight in the low-dose group was 10 g to 1 kg， while in the high-dose group， the ratio was 20 g to 1 kg. In the control group， equal volume of fodder and distilled water was supplied， but without traditional Chinese herbal medicines for gastric irrigation. Fodder was provided in both the model group and the control group. For the other two groups， besides normal feeding， traditional Chinese decoction instead of distilled water in the same volume was used for gastric irrigation. After 42 d modeling， specimens were collected and the body weight， liver wet weight， liver index， and liver biochemical indices related to liver function were measured， including liver weight， liver index， rat body weight， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， AST/ALT， albumin （Alb）， total protein （TP）， ethanol dehydrogenase （ADH）， total bilirubin （TBil）， methylene dioxyamphetamine （MDA）， superoxide dismutase （SOD）， and pathological tissue. Results The liver weight and liver index of the model group were higher than those of the control group， the weight of the rats was lower than that of the control group， the liver weight of the low-dose group was heavier than that of the control group （P<0.01）. The liver weight and liver index of the high-dose group were lower and the body weight was heavier compared with those in the model group， the liver index of the low-dose group was lower than that of the model group， and the body weight of the rats was heavier compared with those in the model group （P<0.01）. The liver weight of the high-dose group was lower than that of the low-dose group （P<0.01）. The AST/ALT， ALT， and AST in the model group and the low-dose group were higher than those in the control group （P<0.01）. The AST/ALT， ALT， and AST in the high-dose group were lower than those in the model group and the low-dose group （P<0.01）. Alb and TP were lower in the model group and the low-dose group than in the control group （P<0.01）. The TBil was higher in the model group than in the control group （P<0.01）. The Alb and TP were lower in the high-dose group than in the model group and the low-dose group （P<0.01）. The TBil level in the low- and high-dose groups was higher than that in the model group （P<0.01）. The levels of MDA in the model group and the low-dose group were higher than those in the control group， and the SOD levels were lower than those in the control group （P<0.01）. The MDA level in the high-dose group was lower than that in the low-dose group， the SOD level in the high-dose group was higher than that in the low-dose group and model group （P<0.01）. The values of steatosis and inflammatory infiltration in the model group， the low-dose group， and the high-dose group were all higher compared with those in the control group （P<0.01）. The steatosis and inflammatory infiltration values in the high-dose group were lower than those in the model group and the low-dose group （P<0.01）. Conclusion Ruangan Sanjie Decoction has a certain therapeutic effect on alcoholic hepatitis.

[Key words] Ruangan Sanjie Decoction； Alcoholic hepatitis； Animal experiments

酒精性肝病是引起世界范圍內(nèi)慢性肝病的主要原因[1]，該病發(fā)展過程緩慢，開始僅表現(xiàn)為酒精性脂肪肝，進一步則發(fā)展為酒精性肝炎，若治療不及時，病情遷延日久則引起肝纖維化和肝硬化。酒精性肝病主要是由于酒精攝入過量而引起的肝功能異常變化的一種疾病[2]，其中酒精性肝炎的發(fā)病占酒精性肝病的46.7%，酒精性肝炎的防治已成為醫(yī)學(xué)上的一個重要課題，該病主要癥狀包括食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、疲乏無力、體重減輕等[3]。2012年歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南指出酒精性肝病的實驗室檢查特點，包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平升高至正常上限的2～6倍，AST/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>2，高膽紅素血癥和中性粒細胞增多癥。嚴重者血清清蛋白（Alb）降低，凝血酶原時間（PT）延長，國際標準化比值（INR）升高。嚴重者易于發(fā)生細菌感染和急性腎衰竭[4]。隨著現(xiàn)代社會的飛速發(fā)展，酒已經(jīng)與人們的生活、工作緊密聯(lián)系起來，酒過量飲用已經(jīng)成為一個世界性的問題。酒精已成為繼病毒性肝炎后導(dǎo)致肝損害的第二大病因[5]。軟肝散結(jié)湯以活血化瘀、清熱解毒、滋養(yǎng)肝腎、健脾利濕為主要功效，治療酒精性肝炎臨床效果滿意。本研究對軟肝散結(jié)湯治療酒精性肝炎進行了動物實驗研究，現(xiàn)報道如下。

1材料與方法

1.1實驗動物

選取48只3月齡雄性Wistar大鼠，體重（200±10）g，清潔型，購自青島大學(xué)實驗動物中心，合格證號：SCXK晉20120001清潔級WST大鼠。

1.2藥物與試劑

軟肝散結(jié)湯所需中藥均購于山西中醫(yī)藥大學(xué)第二中醫(yī)院中草藥飲片藥房，在實驗室煎成湯劑后濃縮制成。在上海酶聯(lián)生物科技有限公司購買試劑盒，在天津市天大化工實驗廠購買磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，在石家莊四藥有限公司購買0.9%氯化鈉注射液，在天津科密歐化學(xué)試劑有限公司購買水合氯醛，在天津中泰化學(xué)試劑有限公司購買甲醛溶液。

1.3選模與給藥

選48只雄性Wistar大鼠，按照統(tǒng)計學(xué)原理隨機分為對照組、模型組、低劑量組和高劑量組，每組12只；其中低劑量組的中藥與大鼠體重之比為10 g︰1 kg，高劑量組的中藥與大鼠體重之比為20 g︰1 kg。對照組等體積予飼料和蒸餾水，不予中藥灌胃；模型組和對照組均予飼料喂養(yǎng)；其余兩組除了飼料正常喂養(yǎng)外，將中藥湯劑以相應(yīng)劑量代替蒸餾水進行灌胃。喂養(yǎng)時間共42 d（6周），然后采集標本[6]。

1.4標本采集

停藥后，雄性Wistar大鼠禁食12 h，第一步按照水合氯醛10%的溶液與雄性Wistar大鼠體重的比以0.3 ml/100 g的量在腹腔內(nèi)注射；第二步，雄性Wistar大鼠被麻醉后接著在腹主動脈取血，注入真空采血管，用一次性使用的不抗凝管，然后靜置后以3000 r/min高速離心20 min后，血清會分離，把血清放入-20℃冰箱保存即可。第三步是剖開腹腔，取走肝臟，在生理鹽水中反復(fù)沖洗數(shù)遍，直至干凈而無淤血時，用濾紙吸干肝臟水分后稱重，接著用刀切成1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm的1塊肝組織，然后用10%甲醛溶液處理并固定裝瓶備用。

1.5指標檢測

1.5.1雄性Wistar大鼠肝指數(shù)、大鼠體重、肝濕重的測定 將雄性Wistar大鼠麻醉后稱量體重，予以記錄。腹主動脈采血后，取出肝臟，在生理鹽水中反復(fù)沖洗數(shù)遍，直至干凈而無淤血，用濾紙吸干肝臟水分并稱重，詳細記錄肝指數(shù)（肝指數(shù)=肝濕重/體重×100%）。

1.5.2雄性Wistar大鼠血清生化指標的測定 雄性Wistar大鼠血清生化指標一般包括總蛋白（TP）、清蛋白（Alb）、大鼠血清ALT、AST、乙醇脫氫酶（ADH）活性、總膽紅素（TBil）。均應(yīng)用RA1000全自動生化分析儀檢測其含量，全部為酶法。另外，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量檢測用上海酶聯(lián)生物科技有限公司購買的試劑盒，按試劑盒說明方法來配比溶液測定。

1.5.3雄性Wistar大鼠肝組織病理學(xué)變化 第一步將雄性Wistar大鼠各組肝組織用常規(guī)處理，先用石蠟包埋，然后切片，并用HE染色。第二步將肝組織病理學(xué)形態(tài)在顯微鏡下觀察。第三步是參照酒精性肝病肝脂肪變性炎癥分級標準，以便設(shè)定肝組織病理學(xué)變化表，比較雄性Wistar大鼠各組肝組織病理學(xué)發(fā)生的變化程度。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，采用單因素方差（One-way ANOVA）分析進行顯著性檢驗，方差分析前進行方差齊性檢驗，計量資料以均值±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1動物一般情況觀察

實驗過程中，對照組大鼠飲食、精神和活動狀況良好，體重持續(xù)增長，無死亡情況；模型組大鼠精神萎靡，食欲缺乏，體重增加緩慢，該組死亡2只；治療高劑量組經(jīng)給藥治療1周后精神狀況較前逐漸好轉(zhuǎn)，體重增加速度明顯高于模型組，該組死亡1只；低劑量組經(jīng)給藥治療后精神狀況較前稍有好轉(zhuǎn)，體重增加速度略高于模型組，該組死亡1只。

2.2各組雄性Wistar大鼠肝指數(shù)、肝重、體重的比較

模型組的肝重、肝指數(shù)均高于對照組，大鼠體重低于對照組；低劑量組的肝重高于對照組（P<0.01）。高劑量組的肝重、肝指數(shù)均低于模型組，大鼠體重高于模型組；低劑量組的肝指數(shù)低于模型組，大鼠體重高于模型組（P<0.01）。高劑量組的肝重低于低劑量組（P<0.01）（表1）。

2.3各組雄性Wistar大鼠血清生化指標的比較

模型組、低劑量組的AST/ALT、ALT、AST均高于對照組（P<0.01）；高劑量組的AST/ALT、ALT、AST均低于模型組、低劑量組（P<0.01）。模型組、低劑量組的Alb、TP均低于對照組（P<0.01）；模型組的TBil高于對照組（P<0.01）；高劑量組的Alb、TP均低于模型組、低劑量組（P<0.01），低劑量組、高劑量組的TBil均高于模型組（P<0.01）（表2）。

2.4各組雄性Wistar大鼠SOD、MDA水平的比較

模型組、低劑量組的MDA水平均高于對照組，SOD水平均低于對照組（P<0.01）；高劑量組的MDA水平低于低劑量組、模型組，SOD水平高于低劑量組、模型組（P<0.01）（表3）。

2.5各組大鼠肝組織病理學(xué)變化

2.5.1各組大鼠肝組織病理學(xué)變化 對照組的肝細胞以中央靜脈為中心呈放射狀排列；肝竇結(jié)構(gòu)清晰，肝細胞無變性壞死（圖1-A）。模型組中，大片肝細胞胞質(zhì)疏松化，肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，分界不清，可見大小不等、數(shù)量不一的脂肪空泡，肝竇擴大明顯，門管區(qū)有灶性炎癥細胞浸潤和點狀、灶狀壞死，并有輕度纖維增生（圖1-B）。低劑量組中，肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細胞可見到脂肪變性，有炎細胞浸潤和輕度纖維增生（圖1-C）。高劑量組中，肝小葉結(jié)構(gòu)排列整齊，有少量散在脂肪變性，未見炎細胞浸潤和纖維增生（圖1-D）。

2.5.2各組大鼠肝組織病理學(xué)變化值的比較 模型組、低劑量組、高劑量組的脂肪變性、炎性浸潤數(shù)值均高于對照組（P<0.01）；高劑量組的脂肪變性、炎性浸潤值均低于模型組、低劑量組（P<0.01）（表4）。

3討論

近年來相關(guān)研究的重要課題之一是用大鼠復(fù)制出接近人體的酒精性肝病全程病理改變動物模型。前期也有人在飲食中加入吡唑等醇脫氫酶抑制劑研究酒精造模[7]，但吡唑?qū)θ梭w肝臟有很大的毒性副作用。也有人用Tsukamoto-French大鼠造模，但較其他方法又復(fù)雜得多[8]。給大鼠長期喂Lieber飲料并不佳，能引起脂肪肝，但是至今尚未發(fā)現(xiàn)可致肝細胞壞死形成，也未發(fā)現(xiàn)肝纖維化的組織學(xué)依據(jù)[9]。較以往的大鼠造模，此次實驗造模型有了顯著改進，首先是改變了酒精的濃度，用50%北京二鍋頭加蒸餾水配制成40%白酒進行實驗，給予雄性Wistar大鼠灌胃。前期實驗使用50%白酒造模時[7]，大鼠死亡率約30%，經(jīng)改進酒精濃度后大鼠的死亡率可降低至10%以下，以40%好于50%北京二鍋頭白酒灌胃造模。其次，每次灌胃量也不容忽視，如用40%白酒灌胃，每日給予大鼠的量采用1 ml（40%白酒）/kg（雄性Wistar大鼠的體重）模型效果較好，死亡率僅20%左右。最后對每天灌胃次數(shù)（每日2次、3次）比較，每日2次，死亡率約20%；每日3次，死亡率約40%，結(jié)果顯示灌胃頻次對大鼠壽命影響顯著。

雄性Wistar大鼠酒精性肝炎造模成功后要進行檢驗，檢驗的步驟是抽血化驗雄性Wistar大鼠的相關(guān)指標，若TP、Alb、ALT、AST含量升高大于正常值2倍，且AST/ALT>2，即認為造模成功。

本課題討論的肝臟疾病，其主要的發(fā)病原因為長期大量飲酒超過了肝臟的代謝能力。其病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為肝細胞壞死、中性粒細胞浸潤、小葉中央?yún)^(qū)出現(xiàn)酒精性透明小體[10]。酒精性肝炎的臨床表現(xiàn)差異很大，與組織學(xué)損害密切相關(guān)。酒精性肝炎的診斷主要根據(jù)其病史以及相關(guān)肝功能指標變化、影像學(xué)檢查來實現(xiàn)。酒精性肝炎為酒精性肝病的一個階段，如能及時戒酒和治療大多能恢復(fù)。

酒精性肝炎是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，當屬中醫(yī)學(xué)“酒疸”“脅痛”等范疇[11]。《靈樞·營衛(wèi)生會》：“營出于中焦，衛(wèi)出于上焦”。一般“飲”入胃走中焦，即《靈樞·營衛(wèi)生會》所說的“蒸津液，化其精微，上注于肺脈”，亦即《素問·經(jīng)脈別論》中的“游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”之義。但酒入胃后，其“悍氣”不走中焦而循衛(wèi)氣之道走上焦，“（上焦）出于胃上口，并咽以上，貫膈，布胸中……”（《靈樞·營衛(wèi)生會》），所以，酒入胃則酒氣上行，“氣上逆滿于胸中”。上逆之氣不是衛(wèi)氣，不是積于胸中的宗氣，而是酒氣?！鹅`樞·論勇》載道：“酒者，水谷之精也。其氣彪悍而有大毒。入則胃脹氣逆，上逆于胸，內(nèi)熏于肝膽，故令肝浮膽橫[12]。”青獻春教授則認為酒精損害肝臟的病因病機多為肝郁，其中中醫(yī)辨證多為痰濁內(nèi)蘊，水濕瘀血蘊積日久，嚴重損害了肝臟的生理正常功能；并結(jié)合王希利教授[13]依據(jù)《醫(yī)宗必讀》之論將該病分為初期、中期、末期三個階段，并予以不同的治法。

軟肝散結(jié)湯由黨參、黃芪、當歸、炒白術(shù)、炙甘草、生地、黃精、炒白芍、丹參、女貞子、旱蓮草、鱉甲、龜板、板藍根、郁金、茵陳、山藥、神曲、澤瀉、防己、秦艽、山楂組成[14]。其中黨參補中益氣，炒白術(shù)健脾益氣，黃芪補中益氣，當歸養(yǎng)血補血，龜板、鱉甲滋陰清熱、潛陽熄風(fēng)、軟堅散結(jié)，板藍根清熱解毒，七味藥共成君藥，以治其本；黃精益氣養(yǎng)陰，丹參活血祛瘀，郁金活血止痛、行氣解郁，茵陳利濕熱，生地清熱涼血、養(yǎng)陰生津，炒白芍養(yǎng)血斂陰以柔肝，旱蓮草、女貞子組成二至丸共同滋補肝腎，此八味藥共同組成臣藥；山藥健脾養(yǎng)陰，神曲消導(dǎo)積滯，澤瀉利水消腫、滲濕，防己利水消腫，秦艽清利濕熱，五味藥通過健脾利濕、滲濕利水來輔助加強君藥和臣藥的功效，共同組成佐藥；山楂健脾、活血散瘀，炙甘草補中益氣、解毒、調(diào)和諸藥，二味藥有剛有柔，補中有瀉，從而調(diào)和陰陽，與君藥、臣藥、佐藥共同治療疾病，此兩藥共成使藥。全方共奏益氣滋陰、健脾養(yǎng)血、活血化瘀、清熱解毒、利濕之功。

依據(jù)中醫(yī)診斷療效標準及臨床表現(xiàn)將酒精性肝病進行中醫(yī)分型，分為肝膽濕熱證、肝腎陰虛證、肝胃氣滯證、脾腎陽虛證、痰郁阻絡(luò)證[15]，對證治療可獲得好的療效。

本實驗研究顯示，軟肝散結(jié)湯對酒精型肝炎模型大鼠的體重降低、肝濕重增加有很好的改善作用，對酒精灌胃引起酒精性肝炎大鼠的TP、Alb、SOD降低及MDA、AST、TBil升高有一定的治療作用[16]。

綜上所述，軟肝散結(jié)湯對酒精性肝炎有明顯的治療作用，這可能與其有改善肝細胞的結(jié)構(gòu)功能、抗肝纖維化、降脂質(zhì)和抗氧化等綜合作用有關(guān)[17]。鑒于酒精濫用和酒精性肝病的發(fā)病率在發(fā)展中國家不斷增加，并有低齡化和女性化趨勢，戒酒是防治酒精相關(guān)問題的根本措施。酒精性脂肪肝戒酒4～8周后其肝組織學(xué)改變可完全恢復(fù)正常，保肝藥物主要用于防治酒精性肝炎和肝纖維化[18]。

致謝：感謝山西省科技廳和山西省衛(wèi)生計生委給予經(jīng)費的大力支持，感謝董愛國博士和霍俊鳳博士對課題的指導(dǎo)。

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（收稿日期：2018-02-27 本文編輯：祁海文）