口服避孕藥預(yù)處理對(duì)促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑長(zhǎng)方案妊娠結(jié)局的影響

李娜，孟彬，薛俠，周寒鷹，師娟子＊

（1．陜西省婦幼保健院生殖中心，西安 710003；2．西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院傳染科，西安 710061）

短效口服避孕藥（OC）主要作用是抑制垂體促性腺激素分泌［1］，抑制卵巢卵泡發(fā)育成熟、影響子宮內(nèi)膜容受性，在育齡女性起到避孕作用。同時(shí)，OC可以調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，可作為體外受精（IVF）治療的預(yù)處理用藥。媽富隆是目前常用的OC預(yù)處理藥物，含0．15mg去氧孕烯和0．03mg炔雌醇，屬于人工合成的甾體激素。以往研究［2－7］對(duì)于媽富隆預(yù)處理在IVF結(jié)局的影響作用存在爭(zhēng)議，本文將促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案中，使用媽富隆預(yù)處理與自然周期做一比較，總結(jié)資料如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧分析我中心2011年10月1日至2012年12月31日因輸卵管因素行IVF降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案治療患者共450例，其中OC組193例，均使用媽富隆預(yù)處理，自月經(jīng)周期第5天開(kāi)始服用媽富隆，月經(jīng)周期第21天開(kāi)始GnRH-a降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案治療。自然周期組257例，卵泡期B超監(jiān)測(cè)排卵，排卵后1周開(kāi)始降調(diào)節(jié)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜38歲，基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）＜8U／L，雙側(cè)竇卵泡數(shù)（AFC）＞5個(gè)，因輸卵管因素行常規(guī)IVF治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：多囊卵巢綜合征（PCOS）、高泌乳素血癥、子宮內(nèi)膜異位癥。

上述患者中新鮮周期取消移植，行第一周期凍融胚胎移植者共80例。其中OC組34人，前次GnRH-a降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案均使用OC預(yù)處理；自然周期組46人，前次均為自發(fā)排卵后一周開(kāi)始降調(diào)節(jié)治療。2組患者凍融胚胎移植前2月內(nèi)均無(wú)甾體激素使用。

二、研究方法

OC組：均為月經(jīng)周期欠規(guī)律、前一周期監(jiān)測(cè)排卵無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)或卵泡未破裂黃素化取消周期及拒絕監(jiān)測(cè)排卵者。自月經(jīng)周期第5天開(kāi)始服用媽富?。科?．15mg去氧孕烯和0．03mg炔雌醇，21片／盒，歐加農(nóng)，荷蘭），每日一片，連續(xù)21d，于月經(jīng)周期第21天開(kāi)始降調(diào)節(jié)；自然周期組：自黃體中期開(kāi)始降調(diào)節(jié)。具體方案為：醋酸曲普瑞林（GnRH-a，達(dá) 必 佳，0．1mg／支，F(xiàn)erring，瑞 士）0．1mg皮下注射，每天一次，連續(xù)7～10d后改為0．05mg皮下注射，每天一次，共14～21d。降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)為：FSH、黃體生成素（LH）＜5U／L，雌二醇（E2）＜183pmol／L，內(nèi)膜厚度＜5mm，竇卵泡直徑≤5mm。降調(diào)節(jié)達(dá)標(biāo)準(zhǔn)后，開(kāi)始注射促性腺激素（Gn）150～225U／d，控制性超促排卵治療（COH）。Gn藥物包括：果納芬 （rFSH，Gonal-F，Serono，瑞士）、麗申寶（尿促卵泡素，珠海麗珠制藥）。當(dāng)至少有3個(gè)主導(dǎo)卵泡≥17mm時(shí)，當(dāng)晚注射10 000U人絨毛膜促性素（HCG，5 000U／支，珠海麗珠制藥）或重組人絨毛膜促性素250μg（艾澤，250μg／支，默克，德國(guó)），36h后陰道B超下取卵。培養(yǎng)液為vitrolife G-5系列（瑞利芙，瑞典）。常規(guī)體外授精16～18h后觀察受精情況，以出現(xiàn)雙原核（2PN）為受精標(biāo)志。按Peter卵裂期胚胎評(píng)分系統(tǒng)［8］評(píng)估D3胚胎質(zhì)量，分為Ⅳ級(jí)：Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)胚胎為可用胚胎。取卵后D3行胚胎移植，移植胚胎數(shù)1～3枚。于取卵日當(dāng)天開(kāi)始黃體酮（浙江仙琚制藥）60mg／d肌注，移植后14d測(cè)血清HCG，若妊娠則繼續(xù)黃體支持，至胚胎移值（ET）后5周，B超見(jiàn)到妊娠囊為臨床妊娠。黃體支持維持至孕10周。孕周小于12周流產(chǎn)者為早期流產(chǎn)，孕周大于12周、小于28周者為晚期流產(chǎn)。孕周大于28周、小于37周分娩者為早產(chǎn)。隨訪至新生兒出生，隨訪包括：孕周、單／雙胎、出生缺陷。

新鮮周期取消移植者，第一次行凍融胚胎移植（FET），自月經(jīng)第5天開(kāi)始，自然周期或人工周期準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜，排卵后或內(nèi)膜達(dá)到8mm以上后開(kāi)始應(yīng)用黃體酮，3d后胚胎移植。黃體支持及隨訪同前。

三、觀察指標(biāo)

患者年齡、體重指數(shù)（BMI）、不育年限、AFC（雙側(cè)），基礎(chǔ)FSH、LH、E2水平，GnRH-a降調(diào)節(jié)時(shí)間，Gn啟動(dòng)日FSH、LH、E2水平，Gn用藥天數(shù)、Gn用藥量，HCG日FSH、LH、E2水平，子宮內(nèi)膜厚度，獲卵數(shù)，2PN受精率、優(yōu)胚率、移植胚胎數(shù)、種植率、臨床妊娠率、宮外孕率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率，以及囊腫、卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率。FET周期子宮內(nèi)膜厚度、種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率及活產(chǎn)率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者基本情況

治療前兩組年齡、BMI、不育年限、AFC、基礎(chǔ)FSH、LH及E2比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），OC組原發(fā)不孕率高于自然周期組（P＜0．05）（表1）。OC組使用口服避孕藥原因構(gòu)成比見(jiàn)表2。

二、兩組控制性超促排卵（COH）情況比較

兩組GnRH-a降調(diào)節(jié)天數(shù)、Gn使用天數(shù)、Gn用量、Gn啟動(dòng)日及 HCG日FSH、E2、P水平、卵巢囊腫及OHSS發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），OC組HCG日血清LH水平、子宮內(nèi)膜厚度均低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0．05）（表3）。

表1 兩組患者基本情況（±s）

表1 兩組患者基本情況（±s）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0．05

組 別 例數(shù) 女方年齡（歲） BMI（kg／m2） 不育年限（年） 原發(fā)不孕比率［n（%）］OC組 193 29．11±3．63 21．91±3．07 3．58±2．28 103／193（53．38）＊對(duì)照組 257 29．76±3．66 21．81±3．00 3．67±2．30 104／257（40．47）組 別 例數(shù) 竇卵泡數(shù)（個(gè)） 基礎(chǔ)FSH（U／L） 基礎(chǔ)LH（U／L） 基礎(chǔ)E2（pmol／L）2．87對(duì)照組 257 11．97±3．11 6．40±1．60 5．20±1．81 151．26±6 OC組 193 12．43±3．24 6．48±1．48 5．06±2．31 141．07±6 2．99

表2 OC組使用口服避孕藥原因構(gòu)成比［n（%）］

表3 兩組患者COH情況比較（±s）

表3 兩組患者COH情況比較（±s）

注：與對(duì)照組相比，＊P＜0．05

組 別 例數(shù) 降調(diào)節(jié)時(shí)間（d） Gn時(shí)間（d） Gn總量（IU） Gn 啟動(dòng)日FSH（U／L） LH（U／L） E2（pmol／L）40±0．96 1．41±0．74 72．17±45．10對(duì)照組 257 15．46±2．95 10．07±1．43 2 325．75±628．57 3．72±0．94 1．77±0．82 87．54±36．31 OC組 193 15．44±1．76 10．28±1．45 2 208．21±622．50 3．組別 例數(shù)HCG日LH （U／L） E2（pmol／L） P（nmol／L） 內(nèi)膜厚度 （mm）OHSS發(fā)生率n（%）卵巢囊腫發(fā)生率n（%）OC組 193 1．36±0．59＊ 8 632．88±990．26 3．40±1．64 10．60±1．85＊ 31／193（16．06） 19／193（9．80）對(duì)照組 257 2．05±0．98 6 547．98±1 139．86 3．32±1．39 11．30±2．11 30／257（11．67） 33／257（12．84）

三、兩組實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較

兩組獲卵數(shù)、2PN受精率、總優(yōu)胚率、平均移植胚胎數(shù)、平均移植優(yōu)胚數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）（表4）。

四、IVF新鮮胚胎移植妊娠結(jié)局

OC組臨床妊娠率、胚胎種植率及每移植周期活產(chǎn)率均低于自然周期組（P＜0．05），兩組宮外孕、流產(chǎn)、早產(chǎn)率、雙胎分娩率及出生缺陷率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）（表5）。

五、FET患者一般情況、實(shí)驗(yàn)室及妊娠結(jié)局比較

新鮮取卵周期取消移植行第一次凍融胚胎移植者，兩組治療前年齡、BMI、不育年限、AFC、基礎(chǔ)FSH、LH及E2比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）（表6）。凍融胚胎移植周期，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率、種植率、宮外孕率、流產(chǎn)率及每移植周期活產(chǎn)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）（表7）。

表4 兩組患者實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較［（±s），n（%）］

表4 兩組患者實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較［（±s），n（%）］

組 別 例數(shù) 平均獲卵數(shù) 2PN 1．97±0．27 1．12±0．89對(duì)照組 257 12．97±6．70 1 954／3 211（60．85） 941／1 748（53．83）受精率 總優(yōu)胚率 平均移植胚胎數(shù) 平均移植優(yōu)胚數(shù)OC組 193 13．56±6．38 1 637／2 512（65．17） 783／1 543（50．75）1．95±0．35 1．26±0．76

表5 兩組患者IVF新鮮胚胎移植妊娠結(jié)局［n（%）］

表6 FET患者一般情況（±s）

表6 FET患者一般情況（±s）

組 別 例數(shù) 年齡（歲） BMI（kg／m2）不育年限（年） AFC（個(gè)） FSH（U／L） LH（U／L） E2（pmol／L）58 6．27±1．30 6．01±2．49 145．35±65．01對(duì)照組 46 29．20±3．41 20．86±2．35 3．58±2．15 13．16±3．OC組 34 28．11±3．48 20．83±2．62 3．20±2．26 13．59±3．22 5．46±1．37 5．96±1．37 155．31±61．32

表7 FET患者實(shí)驗(yàn)室及妊娠結(jié)局比較［（±s），n（%）］

表7 FET患者實(shí)驗(yàn)室及妊娠結(jié)局比較［（±s），n（%）］

組 別 移植周期 內(nèi)膜厚度 平均移植胚胎數(shù) 優(yōu)胚數(shù) 臨床妊娠率 種植率 宮外孕率OC組 34 9．44±0．89 2．03±0．19 0．57±0．74 21／34（61．76） 25／69（36．23） 0／21（0．00）對(duì)照組 46 9．82±1．25 1．96±0．34 0．48±0．70 29／46（63．04） 34／90（37．78） 1／29（3．45）組 別 移植周期 早期流產(chǎn)率 晚期流產(chǎn)率 早產(chǎn)率 每移植周期活產(chǎn)率 雙胎分娩率 出生缺陷率OC組 34 2／21（9．52） 1／19（5．26） 3／18（16．67） 18／34（52．94） 2／18（11．11） 0／17（0．00）對(duì)照組 46 2／29（6．90） 1／26（3．70） 2／25（8．00） 25／46（54．35） 4／25（16．00） 0／21（0．00）

討 論

短效口服避孕藥預(yù)處理廣泛應(yīng)用于IVF治療前。近年很多研究圍繞超促排卵用藥、臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率等方面探討OC對(duì)IVF結(jié)局的影響，鮮有討論OC預(yù)處理與活產(chǎn)率之間的關(guān)系。本研究首次將活產(chǎn)率作為研究終點(diǎn)，研究顯示服用媽富隆預(yù)處理與自然周期黃體期開(kāi)始降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案比較，每移植周期活產(chǎn)率顯著降低。

以往有研究顯示使用OC預(yù)處理與自然周期比較不影響IVF結(jié)局。李豫峰等［2］2011年報(bào)道，激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案預(yù)處理使用媽富隆與對(duì)照組比較，子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、臨床妊娠率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究共包括397例，而自然周期作為對(duì)照組病例數(shù)僅25人，對(duì)照組樣本量例數(shù)過(guò)少。根據(jù)樣本量計(jì)算公式，我們選擇樣本量每組200例左右，更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。葉貴丹等［3］報(bào)道降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案患者服用媽富隆預(yù)處理與對(duì)照組比較在降調(diào)節(jié)時(shí)間、Gn用藥時(shí)間、獲卵數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率、OHSS發(fā)生率等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。但按照P＜0．1的水平檢驗(yàn)，使用媽富隆組降調(diào)節(jié)時(shí)間短、Gn時(shí)間長(zhǎng)、子宮內(nèi)膜薄。OC預(yù)處理可能增加GnRH-a降調(diào)節(jié)作用，抑制內(nèi)膜生長(zhǎng)，與我們的觀察結(jié)果相似。

同期另外一些研究顯示OC預(yù)處理的妊娠結(jié)局較差。2010年田莉等［4］在激動(dòng)劑短方案使用媽富隆預(yù)處理，與未做預(yù)處理患者比較種植率、臨床妊娠率及繼續(xù)妊娠率均降低，媽富隆組在HCG日子宮內(nèi)膜薄。Kolibianakis等［5］將接受拮抗劑方案的425名患者隨機(jī)分為2組，媽富隆預(yù)處理組與對(duì)照組比較血清LH水平低，子宮內(nèi)膜薄，Gn時(shí)間長(zhǎng)，Gn用藥量大，早期流產(chǎn)率高，繼續(xù)妊娠率無(wú)差別。本研究顯示GnRH-a降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案治療前使用媽富隆預(yù)處理，HCG日血清LH水平、子宮內(nèi)膜厚度顯著低于對(duì)照組，與他們的研究結(jié)論一致。服用OC可抑制垂體釋放Gn，使育齡健康女性抗苗勒氏管激素（AMH）下降，卵巢竇卵泡數(shù)及卵巢體積減少［9］。IVF周期中OC預(yù)處理可能增加COH治療Gn用藥時(shí)間、用藥劑量，但我們的研究中未觀察到這些差異，可能與COH方案選擇不同有關(guān)。Andersen等［6］包括442人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中拮抗劑方案前服用媽富隆，種植率、繼續(xù)妊娠率均低于對(duì)照組。2010年Georg等［7］meta分析包括6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1 343個(gè)周期，結(jié)果顯示拮抗劑方案前服用OC組繼續(xù)妊娠率顯著低于對(duì)照組。不論GnRH-a降調(diào)節(jié)短方案或拮抗劑方案，OC均會(huì)影響下一月經(jīng)周期的IVF妊娠結(jié)局。我們的研究顯示GnRH-a降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案OC預(yù)處理后，臨床妊娠率、種植率、活產(chǎn)率均低于對(duì)照組，與以上研究結(jié)論一致。但目前有關(guān)OC預(yù)處理的研究均缺乏活產(chǎn)率比較，我們發(fā)現(xiàn)每移植周期活產(chǎn)率的比較中OC預(yù)處理組比自然周期組低16．6%，大約每10個(gè)胚胎移植周期減少一次活產(chǎn)機(jī)會(huì)。因此OC預(yù)處理對(duì)妊娠結(jié)局的影響應(yīng)引起我們的重視。

OC通過(guò)對(duì)垂體的反饋調(diào)節(jié)，抑制內(nèi)源性FSH、LH，與GnRH-a聯(lián)合可縮短降調(diào)節(jié)時(shí)間。媽富隆屬于甾體激素，其去氧孕烯成分具有雄激素活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明抑制排卵作用最強(qiáng)（去氧孕烯＞左炔諾孕酮＞甲羥孕酮＞諾孕酯＞炔諾酮）［10］。合成孕酮不僅影響孕激素受體，還影響細(xì)胞核內(nèi)甾體激素受體［11］，抑制子宮內(nèi)膜增殖。本研究顯示服用媽富隆組HCG日血清LH水平、子宮內(nèi)膜厚度及種植率均低于對(duì)照組。原因可能是前一周期應(yīng)用媽富隆抑制了子宮內(nèi)膜增殖，影響內(nèi)膜接受性，而降低胚胎種植率。至于具體的機(jī)理有待深入研究。同時(shí)我們觀察到OC組在獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)胚率方面與對(duì)照組無(wú)顯著差別；在后續(xù)的凍融胚胎移植周期中，兩組臨床妊娠率相似。因此媽富隆可能只影響子宮內(nèi)膜容受性，而對(duì)卵及胚胎質(zhì)量無(wú)顯著影響。本研究?jī)H說(shuō)明媽富隆作為預(yù)處理的臨床效果，OC中甾體激素的成分不同可能產(chǎn)生作用不同［12］，不能簡(jiǎn)單推論至所有OC。也有研究提示達(dá)因-35（炔雌醇環(huán)丙孕酮片）用于拮抗劑方案預(yù)處理與對(duì)照組比較臨床妊娠率明顯下降［13］。

本文的局限性在于并非前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究；研究組與對(duì)照組之間基本情況稍有差異。雖然所有納入病例均性激素檢查正常，已除外PCOS、高泌乳素血癥等引起排卵障礙的生殖內(nèi)分泌疾病，但OC組患者月經(jīng)周期欠規(guī)律、或前次監(jiān)測(cè)排卵無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)或前一周期卵泡未破裂黃素化取消周期，OC組原發(fā)不孕比例大于自然周期組，除輸卵管因素外仍可能合并有排卵障礙因素，且不排除由于其它因素導(dǎo)致的OC組活產(chǎn)率下降；凍融胚胎移植周期觀察例數(shù)有待進(jìn)一步擴(kuò)大。

IVF患者性激素檢查正常，但月經(jīng)周期不規(guī)律，或IVF治療前心理緊張致月經(jīng)周期異?；蚺及l(fā)排卵障礙的情況，我中心2012年全年發(fā)生率約10．75%，對(duì)于這部分患者選擇恰當(dāng)?shù)念A(yù)處理治療，有利于臨床工作的安排，方便患者就診。有研究顯示激動(dòng)劑方案中使用孕激素預(yù)處理后囊腫發(fā)生率下降，臨床妊娠率提高［14］。在拮抗劑方案中使用雌激素做預(yù)處理獲卵數(shù)增加，臨床妊娠率與對(duì)照組比較無(wú)差異。是否使用媽富隆，或選擇更好的預(yù)處理方法，是我們今后需要探討的問(wèn)題。

綜上所述，降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案治療前使用媽富隆預(yù)處理可能抑制子宮內(nèi)膜及內(nèi)源性LH，降低胚胎種植率、降低臨床妊娠率及活產(chǎn)率，似乎不影響隨后的凍融胚胎移植結(jié)局。我們的結(jié)論仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。未來(lái)應(yīng)關(guān)注預(yù)處理藥物對(duì)IVF妊娠結(jié)局的影響，探索新的IVF預(yù)處理方法。

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