茯苓四逆湯對慢性心衰患者晚期糖基化終產(chǎn)物的影響*

王 評 夏 裕 鄭壁偉

（廣東省清遠(yuǎn)市中醫(yī)院，廣東 清遠(yuǎn) 511500）

茯苓四逆湯對慢性心衰患者晚期糖基化終產(chǎn)物的影響*

王 評 夏 裕 鄭壁偉

（廣東省清遠(yuǎn)市中醫(yī)院，廣東 清遠(yuǎn) 511500）

目的觀察茯苓四逆湯對慢性心力衰竭（心衰）患者的臨床療效及對血清晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）水平的影響。方法86例心衰患者隨機(jī)分為治療組及對照組各43例。治療組予茯苓四逆湯配合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組予西醫(yī)常規(guī)治療。兩組以2周為1療程，連續(xù)治療6個療程。觀察兩組療效、中醫(yī)證候積分、血清AGEs水平、勞動耐力、生存質(zhì)量、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末內(nèi)徑（LVEDs）、左室舒張末直徑（LVIDd）等指標(biāo)變化。結(jié)果總有效率治療組為93.02％，優(yōu)于對照組的69.77％（P＜0.05）；治療組在改善中醫(yī)證候積分、生存質(zhì)量、6 min步行距離（6MWT）、血清AGEs水平、LVEF、LVIDd、LVEDs等指標(biāo)方面優(yōu)于對照組（P＜ 0.05或P＜0.01）。結(jié)論茯苓四逆湯能夠改善心衰患者臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，這可能與其調(diào)節(jié)血清AGEs作用相關(guān)。

慢性心力衰竭 茯苓四逆湯 晚期糖基化終產(chǎn)物

晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）是一組在體內(nèi)蛋白質(zhì)的氨基與糖的醛基之間發(fā)生的非酶性糖基化反應(yīng)的終產(chǎn)物的總稱。近年來發(fā)現(xiàn)，AGEs在冠心病、動脈硬化、心肌病、高血壓等多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［1］。本研究采用茯苓四逆湯治療心衰，觀察其臨床療效及對血清AGEs的影響，探討其抗心衰作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 （1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性收縮性心力衰竭治療建議》［2］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。心功能分級：依照美國心臟病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)委員會紐約心臟病協(xié)會（NYHA）1994年修訂的分級標(biāo)準(zhǔn)并參考AHA1994年增加的客觀評定分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級。（2）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》［3］中的心腎陽虛證、陽虛水泛證、氣虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。（3）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲；符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，NYHA心功能分級Ⅱ-Ⅲ級；知情同意者。（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲或＞75歲；NYHA心功能分級Ⅳ級；肺心病、急性心肌梗死、肥厚型心肌病、心源性休克、甲亢性心臟病、先天性心臟??；肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病。

1.2 臨床資料 86例均為本院心內(nèi)科2010年11月至2013年6月住院患者，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對照組各43例。治療組男性22例，女性21例；年齡（63.37±10.54）歲；病程（3.54±1.63）年；心功能Ⅱ級17例，心功能Ⅲ級26例；原發(fā)病為高血壓病10例，冠心病14例，高血壓病合并冠心病13例，擴(kuò)張型心肌病4例，風(fēng)心病2例。對照組中男性23例，女性20例；年齡（64.42±10.61）歲；病程（3.76±1.54）年；心功能Ⅱ級18例，心功能Ⅲ級25例；原發(fā)病為高血壓病11例，冠心病13例，高血壓病合并冠心病14例，擴(kuò)張型心肌病3例，風(fēng)心病2例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均加強(qiáng)心衰健康知識教育，控制心衰誘發(fā)因素，如血壓、血糖、心律失常、感染、攝入量等，同時予減輕心臟負(fù)荷、強(qiáng)心、抑制心肌重構(gòu)等常規(guī)抗心衰治療。β受體阻滯劑視心衰控制情況酌情加用（比索洛爾2.5～5 mg，每日1次，視癥狀、血壓、心率等調(diào)整）。治療組加服茯苓四逆湯顆粒劑：茯苓20 g，制附子6 g，丹參15 g，人參10 g，干姜6 g，炙甘草10 g（廣東省一方制藥廠生產(chǎn)的中藥配方顆粒）。每日1劑，分早晚2次溫開水沖服。兩組均以2周為1療程，6個療程后評估療效。

1.4 觀察指標(biāo) （1）中醫(yī)證候積分。依據(jù)《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》［3］中證候特點(diǎn)，記錄肢體浮腫、氣喘、心悸、乏力、尿少、胸悶（痛）、咯痰、咳嗽、畏寒肢冷等證候變化，采用計(jì)分法，按癥狀輕、中、重分別進(jìn)行記2、4、6分，無癥狀或癥狀消失為0分，總計(jì)分0～54分。計(jì)算治療前后癥狀總積分。（2）心功能測定。心臟彩超測定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVEDs）、左心室舒張末直徑（LVIDd）。（3）生存質(zhì)量評價。參考明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量量表（MLHFQ）評定［4］。（4）勞動耐力評價。采用6 min步行距離（6MWT），按照Peeters方法［4］測定。（5）血清AGEs水平測定。采用ELISA法測定。試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供，按照說明書操作。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》［3］制定。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，癥狀評分減少≥70％。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀評分減少≥30％。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，治療前后所有證候積分減少不足30％。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Mann-whitney U檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 見表1。治療組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組療效比較（n）

2.2 兩組中醫(yī)證候積分與生存質(zhì)量積分比較 見表2。兩組治療后中醫(yī)癥狀積分均顯著降低（P＜0.05或P ＜0.01）；治療后治療組評分低于對照組（P＜0.05）。治療后兩組生存質(zhì)量積分均較前下降 （P＜0.05或P＜ 0.01），治療組下降更明顯（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、生存質(zhì)量積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、生存質(zhì)量積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組 別 中醫(yī)癥狀積分 生存質(zhì)量積分治療組 治療前 47.57±7.69 63.43±6.87（n＝43） 治療后 26.46±5.88*△ 49.34±5.85**△對照組 治療前 46.86±7.78 62.38±7.65（n＝43） 治療后 34.53±6.73* 55.46±6.77*

2.3 兩組血清AGEs水平、6MWT及心功能比較 見表3。治療后兩組血清AGEs水平均顯著下降，治療組下降更明顯；治療組治療后LVEF、LVIDd、LVEDs均顯著改善，與對照組比較亦有顯著差異；兩組治療后勞動耐力均提高，治療組提高更顯著（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 兩組治療前后血清AGEs、6MWT及心功能比較（±s）

表3 兩組治療前后血清AGEs、6MWT及心功能比較（±s）

組 別LVEF（％） LVIDd（mm）LVEDs（mm）AGEs（μg/mL）6MWT（m）治療組 治療前 221.65±75.90（n＝43） 治療后 342.77±108.56*△對照組 治療前 228.45±81.33 33.88±9.76 58.23±8.11 50.94±7.23 42.54±10.43 47.12±6.47**△62.66±6.37*△45.82±7.56*△ 30.12±9.52**△34.21±8.95 58.12±7.98 51.13±6.41 42.46±10.12（n＝43）治療后287.96±85.62*39.56±7.77* 59.14±6.68 49.60±6.57* 35.88±8.95**

3 討論

AGEs存在于正常人體內(nèi)，其水平隨年齡增長而逐漸增加，在高糖持續(xù)刺激下升高尤為顯著。AGEs與糖尿病（DM）心肌病密切相關(guān)，是DM性心衰的重要危險(xiǎn)因素。動物實(shí)驗(yàn)表明，在鏈霉素誘導(dǎo)DM心肌病SD大鼠模型中，AGEs及其受體RAGE在心肌高表達(dá)，誘導(dǎo)心肌氧化應(yīng)激，進(jìn)而使心室肌球蛋白重鏈基因表達(dá)由α表型向β表型轉(zhuǎn)化，其結(jié)果是心臟射血分?jǐn)?shù)下降［5］。Falcao-Pires I等研究表明，DM所致AGEs過度表達(dá)導(dǎo)致心肌纖維化，引起射血分?jǐn)?shù)降低的心衰；通過增加心肌細(xì)胞靜息張力導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)保存的心衰［6］。AGEs在非DM所致心衰中亦起著重要作用。研究表明，AGEs在擴(kuò)張型心肌病、冠心病、高心病等多種心臟疾病心肌細(xì)胞中高度表達(dá)，其通過與細(xì)胞內(nèi)、外蛋白結(jié)合，改變心肌組織結(jié)構(gòu)，影響心肌細(xì)胞代謝，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)血栓形成等多種途徑間接、直接導(dǎo)致心衰發(fā)生［7-8］。臨床研究表明，AGEs水平與心衰心功能分級呈負(fù)相關(guān)，與射血分?jǐn)?shù)亦呈負(fù)相關(guān)，可以作為判斷心衰嚴(yán)重程度和預(yù)測心衰患者再次入院率和死亡率的獨(dú)立生物學(xué)指標(biāo)［9］。

根據(jù)心衰的癥狀特點(diǎn)，本病歸于中醫(yī)學(xué) “喘證”、“心悸”、“水腫”等范疇。既往醫(yī)家論治心衰，多認(rèn)為心腎陽虛、水瘀互結(jié)為其基本病機(jī)，溫陽活血利水法廣為運(yùn)用，附、姜、桂等溫?zé)崴幋笮衅涞?，結(jié)果是短期取效者有之，然長期療效往往并不理想。究其原因，在于陰陽互根、陰陽互損。本病初為陽虛，日久必?fù)p及陰，兼之溫燥藥物傷陰，兼之西藥利尿劑頻繁使用陰液更傷，以上種種往往導(dǎo)致本病出現(xiàn)陰陽兩虛證侯?；诖?，多年來，筆者以溫陽育陰、活血利水為其治療大法，以茯苓四逆湯加味治療心衰取得較好的臨床療效。茯苓四逆湯出自《傷寒論》第69條“發(fā)汗，若下之，病仍不解，煩躁者，茯苓四逆湯主之”。原方茯苓4兩、人參1兩、生附子1枚（去皮，破8片）、炙甘草2兩、干姜1.5兩組成。為治療陰陽兩虛、而以陽虛為主兼有水氣上泛證候的著名方劑，原方藥僅5味，其中四逆湯回陽救逆，重用茯苓化氣利水，人參救陰補(bǔ)津以斂陽?！督饏T要略》云“血不利則為水”，遵其義，本研究加用丹參以活血利水。全方藥味不多，但配伍精當(dāng)，標(biāo)本兼顧，攻補(bǔ)兼施，共奏溫陽育陰、活血利水之功效。筆者前期的研究證實(shí)，茯苓四逆湯加味能顯著改善心衰患者臨床癥狀［11］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，茯苓四逆湯能提高心衰患者勞動耐力及生存質(zhì)量，降低血清AGEs水平，提高LVEF、改善心功能。本研究發(fā)現(xiàn)，血清AGEs的水平隨臨床癥狀改善和LVEF增加而下降，治療組改善更明顯，提示茯苓四逆湯可能通過下調(diào)血清AGEs水平而發(fā)揮作用。

［1］羅翊芝，劉世明.晚期糖基化終產(chǎn)物受體在心血管疾病中的研究進(jìn)展［J］.血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31（2）：273-275.

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Treatment of Chronic Heart Failure w ith Fulingsini Decoction and Its Effect on Advanced G lycosylation End Products

WANG Ping，XIA yu，ZHENG Bi-wei. Traditional Chinese Medical Hospital of Qingyuan，Guangdong Province，Guangdong，Qingyuan 511500，China

Objective：To observe the clinical effect on the treatment of Chronic Heart Failure with Fuling SiNi Decoction and its effect on advanced glycosylation end products（AGEs）.Methods：86 cases of patients with Chronic Heart Failure were randomly divided into treatment group and control group，43 cases of each group.The control group using conventional treatment，the treatment group in the conventional treatment plus Fuling SiNi Decoction.Two groups take 2 weeks as 1 treatment course，treats 6 treatment courses continuously.Observation of the two groups before and after treatment of clinical symptoms，Serum AGEs，labor endurance，quality of life，the left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end-systolic diameter（LVEDs），left ventricular end-diastolic diameter（LVIDd）.Results：The total eficacy of the treatment group was 93.02％，higher than the control group（69.77％）（P＜0.05）；Clinical efficacy in the treatment group，6 minutes walking distance，quality of life，Serum AGEs，LVEF，LVIDd，LVEDs were much better than the control group（P＜0.05 or P＜0.01）.x Fulingsini Decoction is quite effective for Chronic Heart Failure，the mechanism may be related to the decrease the Serum AGEs.

Chronic Heart Failure；Fulingsini Decoction；advanced glycosylation end products

R541.6+1

A

1004-745X（2014）04-0629-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.04.028

廣東省清遠(yuǎn)市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2011B011112020）

2013-12-05）