纈沙坦膠囊制備工藝和質(zhì)量控制研究

危 媚

（福建生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院,福建 福州 350002）

纈沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,為新型抗高血壓藥,對(duì)原發(fā)性高血壓[1]、高血壓病[2]及慢性心力衰竭[3]等效果良好,臨床應(yīng)用越來(lái)越多。為了讓該藥更好地服務(wù)于與臨床,使廣大患者獲得價(jià)廉物美的藥品,特進(jìn)行了纈沙坦膠囊的研發(fā)。因纈沙坦膠囊的研發(fā)屬于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥物的注冊(cè)研究,現(xiàn)按照國(guó)家有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行研究。

1 儀器與試藥

RCZ-6c3型溶出度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；UV-2450型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（島津公司）；GL-25型干法制粒機(jī)（開(kāi)創(chuàng)機(jī)械制造有限公司）；Agilengt1200型高效液相色譜儀（安捷倫公司）；JA2203N型電子天平（上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司）；AL204型電子天平（梅特勒一托利多儀器有限公司）。

纈沙坦原料（藥用原料,上海信誼藥廠,批號(hào)為001115）；纈沙坦對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào)為100225）；纈沙坦膠囊（參比制劑,北京諾華制藥有限公司,規(guī)格為每粒80 mg）；聚乙烯吡咯烷酮（批號(hào)為991125）,交聯(lián)聚維酮（批號(hào)為03900212134）,均為上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司產(chǎn)品；微晶纖維素（批號(hào)為100322）,十二烷基硫酸鈉（批號(hào)為990812）,硬脂酸鎂（批號(hào)為100112）,均為安徽山河藥用輔料有限公司產(chǎn)品；磷酸二氫鉀（批號(hào)為99016718）；氫氧化鈉（批號(hào)為99019762）；三水合乙酸鈉（批號(hào)為99018214）；乙酸（批號(hào)為99000216）,均為分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司產(chǎn)品；鹽酸（分析純,開(kāi)封東大化工有限公司試劑廠,批號(hào)為20100106）。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方前研究

制劑規(guī)格確定:纈沙坦國(guó)外已上市劑型有膠囊劑,纈沙坦膠囊上市的制劑規(guī)格有每粒40,80,160 mg 3種。本研究中確定纈沙坦的研究劑型為膠囊劑,故選擇臨床最常用的規(guī)格即每粒80 mg作為制劑規(guī)格。

原料理化特性:纈沙坦原料為白色粉末,質(zhì)地疏松,流動(dòng)性不足；篩網(wǎng)粒徑,可通過(guò)120目篩網(wǎng)；在乙醇中極易溶解,甲醇中易溶,乙酸乙酯中略溶,水中幾乎不溶；分子式為C24H29N5O3,相對(duì)分子質(zhì)量為435.52,結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖 1。

圖1 纈沙坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

參比制劑選擇[4]:纈沙坦膠囊最初由瑞士諾華（Novartis）公司開(kāi)發(fā),首先在德國(guó)上市；1996年12月獲得美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn),1997年在美國(guó)上市,英文名稱為 Valsartan Capsules,商品名為DIOVAN?；于1998年在中國(guó)獲得注冊(cè),通用名為纈沙坦膠囊,商品名為代文?。因此將瑞士諾華公司上市,商品名為代文、規(guī)格為每粒80mg的纈沙坦膠囊作為參比制劑。

囊殼型號(hào)選擇:參比制劑的囊殼為2＃囊殼,故本研究所用膠囊的囊殼型號(hào)為2＃囊殼。

2.2 處方研究

處方分析:該處方為瑞士諾華公司上市的纈沙坦膠囊的處方,依據(jù)充足。處方中纈沙坦為活性成分,微晶纖維素為填充劑,聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑,十二烷基硫酸鈉為表面活性劑,交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑,硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。處方具有合理性。故將該處方作為本研究的膠囊劑的暫定處方,待與樣品制備工藝研究結(jié)合,對(duì)其合理性作進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 制備工藝研究

2.3.1 原輔料直混粉末填充工藝

按暫定處方,將原料依次與微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂混合,然后將混合物料過(guò)30篩網(wǎng)2次,得混合均勻的膠囊填充前物料。對(duì)膠囊填充前物料流動(dòng)性進(jìn)行考察,并將所得物料再通過(guò)2＃膠囊板填充于2＃膠囊殼中。結(jié)果混合物料流動(dòng)性指標(biāo)休止角為54°,20粒膠囊填充量均值為100.5mg。可見(jiàn),原輔料混合后粉末直接填充工藝不能滿足纈沙坦膠囊的制備要求,一是流動(dòng)性差,二是裝量不符合要求。

2.3.2 原輔料制粒混合填充工藝

濕法制粒工藝:按一般濕法制粒工藝制備膠囊,處方量的原料及內(nèi)加輔料微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮混合均勻；然后加入含十二烷基硫酸鈉水溶液潤(rùn)濕劑適量,攪拌混合制軟材；過(guò)篩24目篩網(wǎng)制得濕顆粒；在60℃的鼓風(fēng)烘箱干燥,干燥時(shí)間約2 h；過(guò)24目篩整粒,得干顆粒；稱取外加輔料交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂,依次加入于干顆粒中,混勻,得膠囊填充前混合物即膠囊內(nèi)容物；確定填充量,選用2?？招哪z囊殼,填充膠囊；得纈沙坦膠囊。工藝考察結(jié)果見(jiàn)表1?？梢?jiàn),所得纈沙坦膠囊流動(dòng)性好,裝量符合要求,溶出度與參比制劑基本一致,但有關(guān)物質(zhì)比參比制劑總量大、數(shù)量也多。按照國(guó)家有關(guān)制劑研究技術(shù)要求,本研究的纈沙坦膠囊的雜質(zhì)個(gè)數(shù)不得多于參比制劑。因此,濕法制粒只能部分滿足纈沙坦膠囊的制備要求,仍為不適合制備工藝。

表1 濕法和干法制粒工藝考察結(jié)果

干法制粒工藝:按一般干法制粒工藝制備膠囊,處方量的原料及內(nèi)加輔料微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮混合均勻；通過(guò)干法制粒機(jī),將上述原輔料混合物制成顆粒,然后將外加輔料交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂,依次加入于顆粒中,混勻,得膠囊填充前混合物即膠囊內(nèi)容物；確定填充量,選用2＃空心膠囊殼,填充膠囊；得纈沙坦膠囊。工藝考察結(jié)果見(jiàn)表1?？梢?jiàn),所得纈沙坦膠囊的流動(dòng)性較好,裝量符合要求,溶出度與參比制劑基本一致,且有關(guān)物質(zhì)與參比制劑也基本一致,說(shuō)明干法制粒工藝滿足國(guó)家有關(guān)制劑研究的技術(shù)要求。故選用干法制?；旌咸畛淠z囊。

2.4 質(zhì)量控制研究

按確定處方和工藝制備3批中試樣品,并與參比制劑進(jìn)行制劑有關(guān)特性對(duì)比考察。結(jié)果見(jiàn)表2、表3及圖1?？梢?jiàn),3批中試樣品的各項(xiàng)指標(biāo)與參比制劑基本一致,有關(guān)物質(zhì)接近,在4種介質(zhì)中的溶出趨勢(shì)具有良好的相似性。

表2 3批中試樣品質(zhì)量考察結(jié)果

表3 在不同介質(zhì)、不同時(shí)間取樣點(diǎn)樣品溶出度測(cè)定結(jié)果

3 討論

纈沙坦為一良好的高血壓治療藥物,開(kāi)發(fā)研究纈沙坦膠囊,可為國(guó)內(nèi)廣大患者提供一種同質(zhì)價(jià)廉的藥物。伴隨人口老齡化和人口數(shù)量的增長(zhǎng),各國(guó)政府的醫(yī)療費(fèi)用支出呈逐年上升趨勢(shì),帶來(lái)了一定的經(jīng)濟(jì)壓力,使得其積極鼓勵(lì)仿制藥進(jìn)入政府支付范疇,同時(shí)大力支持促進(jìn)仿制藥產(chǎn)業(yè)的健康、良性化發(fā)展[6]。

膠囊劑外觀美觀、易吞服,可掩蓋藥物的不良嗅味,并可提高藥物穩(wěn)定性。但膠囊制備并不簡(jiǎn)便,特別像纈沙坦這類流動(dòng)性差、受熱不穩(wěn)定的藥物,膠囊劑制備不能僅考察其裝量和溶出度[7],有關(guān)物質(zhì)的增加需特別加以關(guān)注。

本研究中對(duì)纈沙坦膠囊的制劑特性進(jìn)行了對(duì)比研究[8],以確保研發(fā)的纈沙坦膠囊質(zhì)量與參比制劑具有一致性,滿足生產(chǎn)及臨床用藥的質(zhì)量要求。

圖1 不同介質(zhì)中樣品的溶出度曲線圖

參考文獻(xiàn):

[1]田 芳.國(guó)產(chǎn)纈沙坦治療原發(fā)性高血壓[J].臨床醫(yī)學(xué),2008,28（8）:65-67.

[2]邱德龍,段艷鋒,趙俊紅.纈沙坦膠囊治療高血壓病的療效觀察[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2009,15（1）:63-65.

[3]張滌非,劉英慧.纈沙坦膠囊治療慢性心力衰竭的療效研究[J].中外醫(yī)療,2010,25:111.

[4]謝沐風(fēng).對(duì)參比制劑的確立和品質(zhì)的客觀解讀[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2014,45（5）:495-498.

[5]S·M·甘特爾,R·F·瓦格納.藥物組合物[P].中國(guó):CN 1221256C,2001-06-20.

[6]劉 勇.仿制藥的發(fā)展[J].黑龍江科技信息,2013,35:22.

[7]王 巍.纈沙坦膠囊處方工藝篩選及溶出度評(píng)價(jià)[J].生命科學(xué)與醫(yī)藥衛(wèi)生,2013（3 下）:75-76.

[8]于大海,蘇佳妍.淺談已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品研發(fā)的質(zhì)量控制和技術(shù)要求[J],中國(guó)藥事,2008,22（3）:209-212.