肺結(jié)核并發(fā)真菌感染危險(xiǎn)因素及藥物敏感性情況分析

張偉，姜君，何健，劉麗麗

肺結(jié)核并發(fā)真菌感染危險(xiǎn)因素及藥物敏感性情況分析

張偉，姜君，何健，劉麗麗

目的探討肺結(jié)核并發(fā)真菌感染的危險(xiǎn)因素及藥物敏感性（藥敏）情況，為該病的預(yù)防、診斷和治療提供依據(jù)。方法選取2011年5月—2012年5月在本院住院治療的肺結(jié)核患者179例，按真菌感染情況分為非真菌感染組（108例）和真菌感染組（71例）。分析2組的臨床特點(diǎn)，采用酵母菌顯色培養(yǎng)基判斷菌種，應(yīng)用ROSCO紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏分析。結(jié)果肺結(jié)核并發(fā)真菌感染的危險(xiǎn)因素為繼發(fā)性肺結(jié)核、復(fù)治、痰涂片抗酸染色陰性、長期使用糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素以及合并基礎(chǔ)疾?。∣R均≥2）。導(dǎo)致肺部真菌感染的主要真菌為假絲酵母菌（87.32%），其中白色假絲酵母菌耐藥率低，只有7株對5-氟胞嘧啶耐藥；10株熱帶假絲酵母菌中各有2株對益康唑和兩性霉素B耐藥；光滑假絲酵母菌只對伊曲康唑敏感。結(jié)論①對繼發(fā)性肺結(jié)核、復(fù)治、長期使用糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素以及合并基礎(chǔ)疾病的肺結(jié)核患者要注意肺部真菌感染的預(yù)防治療；②痰涂片抗酸染色陰性可作為早期診斷敏感指標(biāo)；③對已感染真菌的肺結(jié)核患者要行藥敏試驗(yàn)，選取最佳抗真菌藥物，對光滑假絲酵母菌感染者應(yīng)提高警惕。

結(jié)核，肺；肺疾病，真菌性；藥物耐受性；微生物敏感性試驗(yàn)

近年來肺結(jié)核并發(fā)真菌感染持續(xù)增多，受到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注[1-3]。肺結(jié)核是一種感染性疾病，如患者并發(fā)真菌感染，臨床癥狀和體征無顯著性特異表現(xiàn)，容易忽視因肺部真菌感染而導(dǎo)致的病情惡化[4]。我們對71例并發(fā)真菌感染和同期收治的108例非真菌感染肺結(jié)核患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行對比，同時(shí)對真菌感染者行藥物敏感性（藥敏）試驗(yàn)分析，以期為該病的預(yù)防、診斷和治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象2011年5月—2012年5月在本院住院治療的肺結(jié)核患者為179例，年齡13～75（48.57± 43.42）歲；其中男94例，女85例，性別構(gòu)成比（男/女）為1∶1.11。按真菌感染情況分為非真菌感染組（108例）和真菌感染組（71例）。2組一般情況具可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組一般資料（±s）Table 1 General data of the 2 groups（±s）

表1 2組一般資料（±s）Table 1 General data of the 2 groups（±s）

項(xiàng)目n年齡性別構(gòu)成病程體質(zhì)量（歲）比（男/女）（月）（kg）非真菌感染組10849.21±40.281.1316.9±2.166.8±6.3真菌感染組7148.05±42.731.0716.4±1.965.8±6.4 t值0.2080.0810.8220.982 P值0.6870.8840.3450.496

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)肺結(jié)核診斷依據(jù)《肺結(jié)核診斷和治療指南》[5]，對患者痰液進(jìn)行培養(yǎng)，并涂片檢查，如發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和孢子，或3次以上測定均發(fā)現(xiàn)同一菌種，再結(jié)合下述標(biāo)準(zhǔn)可確診肺結(jié)核并發(fā)真菌感染：①患者胸部CT或X線胸片顯示存在滲出樣改變，或X線胸片存在曲菌球表現(xiàn)等肺部真菌感染特異性改變。②患者近期出現(xiàn)呼吸道感染加重。③有長時(shí)間使用皮質(zhì)激素、抗生素及免疫抑制劑史。其中長時(shí)間使用皮質(zhì)激素判斷標(biāo)準(zhǔn)為使用時(shí)間≥2周，每天攝入＞0.5mg/kg甲基潑尼松龍或相當(dāng)劑量的皮質(zhì)激素；長時(shí)間使用抗生素判斷標(biāo)準(zhǔn)為靜脈滴注廣譜抗生素≥2周；長時(shí)間使用免疫抑制劑判斷標(biāo)準(zhǔn)為靜脈化療＞2個療程或口服免疫抑制類藥物≥2周。

1.3 方法①收集2組的一般情況（性別、年齡、體質(zhì)量和身高）、生活史（飲酒、吸煙和飲食情況）、現(xiàn)病史（痰涂片抗酸染色檢查和肺結(jié)核類型）、用藥情況（是否長期使用皮質(zhì)激素和抗生素及所用抗結(jié)核藥物種類）、肺結(jié)核治療史以及是否合并基礎(chǔ)疾病（糖尿病及慢性阻塞性肺病等）；②采用科瑪嘉顯色培養(yǎng)基對患者痰液中感染病原假絲酵母菌進(jìn)行分離和鑒定：采用ROSCO紙片擴(kuò)散法，先用滅菌的棉球取0.6麥?zhǔn)系呐囵B(yǎng)基中菌液，然后在瓊脂板上均勻涂布，等平板面干后放上ROSCO紙片，在36℃恒溫箱中放置1 d，測量抑菌環(huán)直徑，可忽略菌環(huán)邊緣的少量菌落。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本次研究均為計(jì)數(shù)資料，用百分比（%）表示，組間單因素分析用χ2檢驗(yàn)，多因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺結(jié)核合并真菌感染單因素分析對患者一般情況、生活史、現(xiàn)病史、用藥情況、肺結(jié)核治療史及是否合并基礎(chǔ)疾病相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行組間單因素χ2檢驗(yàn)，結(jié)果表明真菌感染組以下指標(biāo)的發(fā)生率均高于非真菌感染組：繼發(fā)性肺結(jié)核、肺結(jié)核復(fù)治、痰涂片抗酸染色陰性、長期使用糖皮質(zhì)激素、長期使用廣譜抗生素和合并基礎(chǔ)疾?。≒＜0.05）（表2）。

表2 肺結(jié)核合并真菌感染各項(xiàng)指標(biāo)比較(例，%)Table 2 Comparison between patients w ith pulmonary tuberculosis com plicated and uncomp licated by fungal infection [cases(%)]

表3 變量賦值表Table 3 Variable assignment

表4 肺結(jié)核合并真菌感染危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for pulmonary tuberculosis complicated by fungal infection

2.2 肺結(jié)核合并真菌感染多因素分析將是否為繼發(fā)性肺結(jié)核、肺結(jié)核復(fù)治、長期使用糖皮質(zhì)激素及廣譜抗生素、合并基礎(chǔ)疾病和痰涂片抗酸染色陰性為自變量，是否合并真菌感染為因變量（表3），進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果表明以上6項(xiàng)OR值（風(fēng)險(xiǎn)因子）均≥2，均為肺結(jié)核合并真菌感染的危險(xiǎn)因素，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

2.3 肺部真菌分離鑒定和藥敏分析從真菌感染組痰液中共分離出71株真菌，其中主要為假絲酵母菌（62株，87.32%），因此我們僅對其進(jìn)行分型藥敏檢測。結(jié)果提示40株白色假絲酵母菌中，7株（17.50%）對5-氟胞嘧啶耐藥，酮康唑、兩性霉素B、伊曲康唑和益康唑?qū)Π咨俳z酵母菌的敏感率為99.40%；10株熱帶假絲酵母菌中，各有2株對益康唑和兩性霉素B耐藥，對酮康唑、伊曲康唑和5-氟胞嘧啶敏感；8株光滑假絲酵母菌對伊曲康唑敏感，對其余4種均耐藥。曲霉菌屬和隱球菌屬未檢測出耐藥菌。

3 討論

3.1 肺結(jié)核并發(fā)真菌感染的危險(xiǎn)因素本研究顯示，導(dǎo)致肺結(jié)核并發(fā)真菌感染的危險(xiǎn)因素為繼發(fā)性肺結(jié)核、復(fù)治、痰涂片抗酸染色陰性、長期使用糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素以及合并基礎(chǔ)疾病?？赡茉?yàn)椋孩俜谓Y(jié)核并發(fā)真菌感染主要以慢性纖維空洞型結(jié)核和浸潤性結(jié)核為主，均為繼發(fā)性肺結(jié)核。②肺結(jié)核是一種病程較長的慢性病，本組合并肺部真菌感染的患者復(fù)治率高達(dá)66.2%，復(fù)治患者免疫力低下，病變程度較重，多伴有纖維空洞，病程發(fā)展過程中易出現(xiàn)氣胸和咳血，胸部穿刺時(shí)易導(dǎo)致皮膚和黏膜損傷，在皮膚和黏膜上附著的真菌可進(jìn)入較深處的組織，進(jìn)而引起真菌感染。③肺部真菌感染的結(jié)核病患者痰涂片多為陰性（70.4%），主要由于真菌可抑制結(jié)核分枝桿菌的活性，導(dǎo)致其對酸性的抵抗力下降或消失，形態(tài)發(fā)生改變，生命力降低。④由于肺結(jié)核患者通常有支氣管擴(kuò)張及其他類型的細(xì)菌感染，因此臨床治療中在使用抗結(jié)核藥物的同時(shí)常常使用抗生素，易出現(xiàn)廣譜抗生素濫用，導(dǎo)致患者體內(nèi)正常菌群失調(diào)，真菌繁殖速度加快。研究顯示，真菌菌血癥主要病因?yàn)猷Z酮類、頭孢類和大環(huán)內(nèi)酯類等廣譜抗生素的濫用[6]。⑤對于肺結(jié)核伴嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的患者臨床上多使用糖皮質(zhì)激素控制癥狀，但由于糖皮質(zhì)激素對免疫反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)均有顯著抑制作用，易導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能下降，真菌侵入。⑥合并其他基礎(chǔ)疾病的結(jié)核病患者易發(fā)生肺部真菌感染，主要由于自身體質(zhì)弱及多種疾病的消耗，易出現(xiàn)免疫力下降，營養(yǎng)不良[7-10]。

3.2 肺部真菌感染耐藥性分析本研究對肺結(jié)核并發(fā)真菌感染患者痰液的真菌分離、鑒定及藥敏結(jié)果提示以假絲酵母菌最多（87.32%），是肺部真菌感染的主要致病菌株。白色假絲酵母菌感染患者應(yīng)用酮康唑、兩性霉素B、伊曲康唑和益康唑治療，應(yīng)盡量避免使用5-氟胞嘧啶；熱帶假絲酵母菌感染患者應(yīng)使用酮康唑、伊曲康唑和5-氟胞嘧啶治療；光滑假絲酵母菌感染患者應(yīng)優(yōu)先選擇伊曲康唑，因該菌對多數(shù)抗真菌藥物有一定的耐藥性，因此對光滑假絲酵母菌感染患者應(yīng)格外重視[11]。

3.3 肺結(jié)核并發(fā)真菌感染的防治肺結(jié)核作為一種慢性疾病，在較長的病程中要對可能導(dǎo)致肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素提高警惕[12]。對于具有1種以上危險(xiǎn)因素的患者盡早采取預(yù)防治療，降低肺部真菌感染發(fā)生率。痰涂片抗酸染色可作為早期診斷肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染的敏感指標(biāo)，可避免病情進(jìn)一步惡化。對于肺結(jié)核并發(fā)真菌感染的患者要行常規(guī)藥敏檢測，根據(jù)結(jié)果合理選擇抗真菌藥物，提高治療效果。對光滑假絲酵母菌感染患者應(yīng)特別注意[13]。

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（2013-07-15收稿 2014-01-07修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 陳玉琪）

Risk factors and drug sensitivity in pulmonary tuberculosis com plicated by fungal infection

ZHANGWei,JIANG Jun,HE Jian,LIU Li-li
Department of Pulmonary Diseases,Yichang Third People's Hospital of Hubei Province,Yichang,Hubei443000,China

Objective To investigate the risk factors and drug sensitivity in pulmonary tuberculosis complicated by fungal infection,so as to provide evidence for the prevention,diagnosis and treatment of the disease.Methods A total of 179 patientswith pulmonary tuberculosis admitted to our hospital from May 2011 to May 2012 were selected,and divided into a non-fungal infection group(n=108)and a fungal infection group(n=71).The clinical features of the two groups were analyzed.Yeast chromogenic medium was used to judge the strains,and ROSCO disk diffusion method was used to test drug sensitivity.Results The risk factors of pulmonary tuberculosis complicated by fungal infection were secondary pulmonary tuberculosis,retreatment,sputum smears negative for acid-fastbacilli,long-term use of corticosteroids and broad-spectrum antibiotics,and combination with underlying diseases(OR≥2).Themain fungus causing pulmonary fungal infection was Candida(87.32%),ofwhich Candida albicans had a low drug resistance, only 7 strains resistant to 5-flucytosine;of 10 strains of Candida tropicalis,2 were resistant to econazole and 2 to amphotericin B; Candida glabrata was only sensitive to itraconazole.Conclusions Prevention and treatment of pulmonary fungal infection should be paid much attention to in patients with secondary pulmonary tuberculosis,retreatment,long-term use of corticosteroids and broadspectrum antibiotics,and combination with underlying diseases.Sputum smears negative for acid-fast bacilli can be used as a sensitive indicator for early diagnosis of pulmonary fungal infection.For pulmonary tuberculosis patients with fungal infection,drug susceptibility testing should be given,and the best antifungal drugs be selected.Patients with Candida glabrata should be given an alert on.

tuberculosis,pulmonary;lung diseases,fungal;drug tolerance;microbial sensitivity tests

R521；R563.9

A

1007-8134(2014)01-0038-03

443000，湖北省宜昌市第三人民醫(yī)院肺病科（張偉、姜君、何健、劉麗麗）