熊果酸液固壓縮片的制備及優(yōu)勢(shì)

趙許杰 ，閆雪生，徐新剛，生立嵩 ，韓媛媛

（1．山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355； 2．山東省中醫(yī)藥研究院，山東 濟(jì)南 250014）

液固壓縮技術(shù)[1]又名溶液粉末化技術(shù)，是一種適用于難溶性藥物制劑的新技術(shù)。液固壓縮的關(guān)鍵技術(shù)包括：液體藥物的制備，親脂性藥物、難溶于水的固體藥物混懸于或溶解于非揮發(fā)性有機(jī)溶劑；輔料的選擇，輔料分為非揮發(fā)性有機(jī)溶劑（賦形劑／液體載體）、載體材料、涂層材料、崩解劑，賦形劑可優(yōu)選與水混溶的、惰性的、高沸點(diǎn)的非高黏性有機(jī)溶劑，涂層材料可選擇具有高吸收度的顆粒做載體材料，適宜的載體可提高粉末的流動(dòng)性和可壓性，載體材料選擇多孔物質(zhì)，具有強(qiáng)吸收性；液固壓縮的數(shù)學(xué)模型的計(jì)算[2－3]。熊果酸（UA）又名烏索酸、烏蘇酸，是 α － 香樹(shù)脂醇型五環(huán)三萜酸，具有抗腫瘤、護(hù)肝、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)靜催眠等藥理作用，但其難溶性為其口服制劑的利用增加了難度[4－5]。本試驗(yàn)中通過(guò)研究液固壓縮技術(shù)在熊果酸的應(yīng)用，探討熊果酸液固壓縮片的優(yōu)勢(shì)，旨在為難溶性藥物熊果酸的制劑提供新的路徑?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

BP211D型電子天平(賽多利斯公司)；THP－4型花籃式壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；78X－2型片劑測(cè)定四用儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；2RS－8G型智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無(wú)線(xiàn)電廠(chǎng)）；Waters高效液相色譜儀（Waters 600泵、966二極管陣列檢測(cè)器、Empower色譜工作站，美國(guó) Waters公司）；LC－350A型超聲波中藥處理機(jī)（濟(jì)寧市中區(qū)魯超儀器廠(chǎng)）。熊果酸（純度為99%，陜西慧科植物開(kāi)發(fā)有限公司，批號(hào)為20120211）；吐溫 －80（天津市廣成化學(xué)試劑有限公司）；1，2 － 丙二醇（PG，天津市廣成化學(xué)試劑有限公司）；聚乙二醇 400（PEG400，藥用輔料，江西益普生藥業(yè)有限公司）；微晶纖維素PH－101（MCC，山東聊城阿華制藥有限公司）；微粉硅膠?200（藥用級(jí)，上海風(fēng)鴻醫(yī)藥有限公司）；羧甲基淀粉鈉（北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司）；乙腈（色譜純，美國(guó)DNK公司），甲醇（色譜純，美國(guó)DNK公司），蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2．1 液固壓縮片的制備[6－8]

溶解度測(cè)定：分別在非揮發(fā)性溶劑 PG，PEG400及吐溫 －80中添加過(guò)量的熊果酸，在旋轉(zhuǎn)式搖床中25°下不斷搖動(dòng)48 h，然后用濾紙過(guò)濾溶液，并用高效液相色譜儀測(cè)定各自的飽和度。結(jié)果熊果酸在 PG，PEG400，吐溫 －80中的飽和度分別為 6．698，5．062，1．803 mg ／g，因在吐溫 － 80 的溶解度過(guò)低，放棄使用。

負(fù)載因子測(cè)定[1－5]：分別取2 g載體材料或涂層材料，置于光滑金屬板的一端，將金屬板不斷上升傾斜，直到粉末開(kāi)始滑動(dòng)。測(cè)定當(dāng)時(shí)滑動(dòng)的角度，即滑動(dòng)角，一般取33°。結(jié)果見(jiàn)圖1?？梢?jiàn)，PG 的 φCA＝0．15，φCO ＝1．5；PEG400 的 φCA＝0．009， φCO ＝3．05。根據(jù)公式 Lf＝ φCA＋ φCO ／R，Q ＝ W／Lf，q＝ Q ／R，其中負(fù)載指數(shù)(Lf)是載體材料吸附溶劑的最大量，是影響液固壓縮片載藥量的重要指標(biāo)；R值為載體材料質(zhì)量(Q)和涂層材料質(zhì)量(q)的比值，通過(guò)計(jì)算 R值可以確定粉末最優(yōu) Lf；φ值代表輔料在保持合理流動(dòng)性時(shí)固定非揮發(fā)性溶劑所需的最大保留勢(shì)能，可以通過(guò)測(cè)試輔料的滑動(dòng)角以確定 φ值；φCA代表載體材料對(duì)非揮發(fā)性溶劑的最大保留勢(shì)能，φCO代表涂層材料對(duì)非揮發(fā)性溶劑的最大保留勢(shì)能；W為藥液的質(zhì)量之和；φ＝溶劑質(zhì)量／固體質(zhì)量；滑動(dòng)角的測(cè)定最為關(guān)鍵。分別求出各個(gè)處方的 Lf，Q，q值及崩解劑的質(zhì)量。結(jié)果見(jiàn)表1。

圖1 微晶纖維素、微粉硅膠與PG及PEG400間滑動(dòng)角的關(guān)系圖

表1 液固壓縮片的處方參數(shù)值

液固壓縮片制備：根據(jù)表1中處方量稱(chēng)取定量的藥物及輔料。藥物懸浮或溶解于的液體輔料中，用研缽研勻，連續(xù)加入載體材料（微晶纖維素PH 101），研末攪拌至均勻得到濕混合物。然后加入涂層材料（微粉硅膠）研末混合拌勻。最后加入5%的羧甲基淀粉鈉，混和均勻后直接壓片。其中每片含有10 mg熊果酸。

2．2 普通片的制備

粉末直接壓片，每片含有10 mg熊果酸。此外每片含有200 mg MCC，0．5 mg微粉硅膠，10 mg羧甲基淀粉鈉。粉末混合均勻后，直接壓片。

2．3 質(zhì)量控制及比較

2．3．1 片劑質(zhì)量比較

結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 液固壓縮片與普通片的參數(shù)值比較

粉末流動(dòng)性比較[9]：粉末直接壓片中粉末的流動(dòng)性是關(guān)鍵。粉末的流動(dòng)性可以通過(guò)卡爾指數(shù)（Carr′s index）和豪斯那比（Hausner′s Ratio）來(lái)確定。一般而言，卡爾指數(shù)不大于 25，豪斯那比不大于 1．35。

片重差異：據(jù) 2010年版《中國(guó)藥典（一部）》[10]附錄ⅠD項(xiàng)下片劑的方法進(jìn)行測(cè)定。

硬度測(cè)定：將藥片垂直固定在78X－2片劑測(cè)定四用儀微調(diào)夾頭與定頭之間，待藥片破碎讀數(shù)，每種片劑測(cè)6片，取其平均值。

脆碎度測(cè)定：取樣品6片，除塵后進(jìn)行稱(chēng)量，然后置脆碎測(cè)定位置，振搖后，取出片劑，除塵稱(chēng)重。按照公式計(jì)算。

崩解時(shí)限測(cè)定：據(jù) 2010年版《中國(guó)藥典（一部）》[10]附錄Ⅻ A項(xiàng)下崩解時(shí)限檢查法中的片劑方法進(jìn)行測(cè)定。溫度為37℃，取6片樣品分別置吊籃的玻璃管內(nèi)，啟動(dòng)崩解進(jìn)行測(cè)定。

2．3．2 熊果酸溶出度測(cè)定[10－11]

采用2010年版《中國(guó)藥典（二部）》附錄ⅩC項(xiàng)下溶出度測(cè)定法中漿法進(jìn)行測(cè)定。轉(zhuǎn)速為 100 r／min，以 900 mL的 0．5%十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質(zhì)，溫度為37℃。各取6片片劑投入溶出杯內(nèi)，分別于 15，30，45，60，90，120 min 時(shí)取樣 10 mL，經(jīng)孔徑0．8 μm濾膜過(guò)濾，取2．5 mL續(xù)濾液，甲醇定容于5 mL容量瓶?jī)?nèi)，得樣品溶液。同時(shí)補(bǔ)充等量新鮮介質(zhì)，操作在30 s內(nèi)完成。

2．3．3 熊果酸定量方法

色譜條件：色譜柱為 Lichrospher C18柱(200 mm×4．6 mm，5 μm)；流動(dòng)相為乙腈 － 水(99 ∶1，v／v)；柱溫為常溫；流速為1．0 mL ／min；檢測(cè)波長(zhǎng)為 210 nm；進(jìn)樣量為 10 μL。

標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)繪制：精密稱(chēng)取2．00 mg的熊果酸對(duì)照品，甲醇定容于10 mL容量瓶?jī)?nèi)，搖勻。吸取1 mL移入10 mL容量瓶，加甲醇定容，搖勻，得質(zhì)量濃度為0．020 g／L的對(duì)照品溶液。精密吸取上述溶液，配制成 3．2，4，5，8，10，20 μg／mL 的標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別進(jìn)樣10 μL，測(cè)定峰面積，以進(jìn)樣質(zhì)量濃度（X）為橫坐標(biāo)、峰面積積分值（Y）為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，得回歸方程 Y＝8 692．3 X －1 819．3，r＝0．999 3。結(jié)果表明，熊果酸進(jìn)樣量在 3．2 ～ 20 μg／mL 范圍內(nèi)與峰面積呈良好線(xiàn)性關(guān)系。

2．3．4 溶出介質(zhì)中熊果酸測(cè)定

精密吸取溶出樣品溶液 10 μL，注入高效液相色譜儀，按擬訂色譜條件進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算溶出度。結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 熊果酸溶出曲線(xiàn)

3 討論

熊果酸的液固壓縮片相對(duì)于其普通片劑而言，主要優(yōu)勢(shì)有以下幾個(gè)方面。首先，以片劑的制劑學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，熊果酸的液固壓縮片優(yōu)于普通片劑，質(zhì)量差異小，硬度適中，脆碎度優(yōu)，尤其是崩解時(shí)限縮短至普通片的1／3。這可能與液固壓縮技術(shù)所用輔料及比例有關(guān)。在液固壓縮系統(tǒng)內(nèi)所用載體材料均為難揮發(fā)性的有機(jī)溶劑，可能改善藥物的潤(rùn)濕性，從而加快制劑的崩解。其次，改善了熊果酸的溶出度。液固壓縮片的溶出度比普通片劑大幅度提高，在45 min時(shí)最大可提高214%。這可能與藥物在液固壓縮片中是以非晶體狀態(tài)存在有關(guān)，與載體材料增加了藥物的表面積有關(guān)。此外，試驗(yàn)結(jié)果顯示，液體輔料的選擇對(duì)液固壓縮片的制備有影響。以PG作輔料的溶出明顯優(yōu)于PEG400。這可能是因?yàn)樾芄嵩赑G的溶解度高于PEG400，從而使藥物最大限度地以分子狀態(tài)存在。再次，生產(chǎn)成本低，工藝簡(jiǎn)單。本試驗(yàn)確定的熊果酸的液固壓縮片的最佳工藝為，熊果酸與液體輔料的質(zhì)量比為1∶4，液體輔料為1，2－丙二醇，r＝20。處方具體參數(shù)為，熊果酸10 mg，1，2 － 丙二醇 40 mg，微晶纖維素 222．22 mg，微粉硅膠 11．11 mg，羧甲基淀粉鈉 14．17 mg。

綜上所述，液固壓縮技術(shù)在難溶性藥物熊果酸的片劑應(yīng)用上具有明顯的優(yōu)勢(shì)。作為一項(xiàng)新技術(shù)，其可有效增加難溶性藥物的溶出度，并且制備方法簡(jiǎn)單，具有大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的潛力。隨技術(shù)的不斷成熟及深入的機(jī)制研究，液固壓縮技術(shù)在熊果酸制劑的應(yīng)用擁有廣闊的前景。

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