富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽性邊緣葉腦炎1例

卜暉 孫冉冉 鄒月麗 呂文靜 劉鑫 張琴琴 趙躍 何俊瑛

·病例報告·

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽性邊緣葉腦炎1例

卜暉*孫冉冉*鄒月麗*呂文靜*劉鑫*張琴琴*趙躍*何俊瑛*

邊緣葉腦炎 自身抗體 免疫治療

邊緣葉腦炎（limbic encephalitis,LE）指累及海馬、杏仁核、顳葉、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結構，以急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作為特點的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。傳統(tǒng)觀點認為，邊緣葉腦炎為腫瘤相關性疾病，多預后不良。直到2001年，有人發(fā)現(xiàn)LE患者體內(nèi)存在電壓門控鉀離子通道抗體(voltagegated potassium channel,VGKC)，但該類患者通常不伴腫瘤，臨床過程也是可逆的，這打破了傳統(tǒng)LE的概念。富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（1eueine-rich glioma-inactivated 1 LGI1）抗體陽性LE為VGKC受體復合體腦炎最常見的類型，迄今為止，國外報道的確診病例數(shù)不超過50例，而我國僅有一例報道[1]。2012年11月我科收治1例確診的LGI1抗體陽性LE患者，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者男性，42歲，主因“近記憶力減退伴間斷言語混亂6 d”入院?；颊呔売谌朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)近記憶力減退，伴間斷言語混亂，表現(xiàn)為答非所問，伴出汗增多，睡眠時肢體抖動，無意識障礙，無發(fā)熱，就診于我院門診，查頭顱MRI示右側額顳皮層、左側額葉皮層下及左側海馬旁回多發(fā)斑點狀及條狀長T1長T2高FLAIR信號影，考慮為腦梗死（圖1），當?shù)蒯t(yī)院給予輸液治療后未見好轉，轉入我院。既往頭部外傷史9年，發(fā)現(xiàn)血壓高10 d，最高達190/ 100 mmHg。以下檢查均在患者及家屬知情同意下進行。查體：體溫36.2℃，脈搏95次/min，呼吸20次/min，血壓190/135 mmHg，神經(jīng)系統(tǒng)查體:意識清楚，言語流利，反應遲鈍，遠記憶力可，近記憶力、計算力、時間、地點定向力差，雙瞳孔直徑約6.0 mm，光反射靈敏，雙側面紋對稱，伸舌稍左偏，四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，雙側腱反射（++），病理征未引出，感覺共濟查體未見明顯異常，頸軟，無抵抗。MMSE評分：8分。初步診斷：①腦梗死，②高血壓3級、很高危。實驗室檢查：電解質(zhì)、甲功五項、自身抗體、心臟、腎臟超聲結果均未見明顯異常，病毒系列示巨細胞病毒陽性，血同型半胱氨酸21.9 μmol/L。頭顱MRA示顱內(nèi)動脈硬化癥。腰穿壓力為230 mmH2O，腦脊液常規(guī)示細胞數(shù)為240×106/L，白細胞0，生化示葡萄糖4.42 mmol/l，氯121 mmol/L,蛋白0.39 g/L，腦脊液細胞學示激活性單核細胞增多，可見4%的嗜中性粒細胞及滿視野新鮮紅細胞（圖2）。24 h動態(tài)腦電圖示監(jiān)測中廣泛陣發(fā)性出現(xiàn)5～7 HZ，波幅為10～50 μv慢波動，檢查記錄中患者“臨床發(fā)作”時腦電波廣泛出現(xiàn)3～5 HZ，波幅為60 μv以上慢波動，歷時1～2 min。結合患者癥狀及影像學檢查考慮LE不除外，復查腰穿，送北京友誼醫(yī)院查相關抗體，繼續(xù)給予改善循環(huán)、營養(yǎng)腦細胞、抗病毒、改善腦代謝等治療。同時完善肺CT、生殖系統(tǒng)超聲等相關檢查，明確有無潛在的惡性腫瘤，結果均未見異常。LE相關抗體結果示LGI1抗體陽性。復查病毒系列未見明顯異常。結果回報后，考慮給予激素或丙球沖擊治療，患者家屬因經(jīng)濟問題要求轉當?shù)蒯t(yī)院，于2012年12月24日自動出院，出院時癥狀較入院時稍好轉。結合患者病史及檢查結果，考慮頭顱MR的異常信號為炎性病灶的可能性大，出院診斷：①抗LGI1抗體陽性邊緣葉腦炎；②高血壓3級很高危；③高同型半胱氨酸血癥?；颊叱鲈汉筮M行隨訪，于2013年3月14日感冒后出現(xiàn)病情反復，近記憶力減退癥狀加重，并出現(xiàn)抽搐一次，表現(xiàn)為突然倒地，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，意識喪失，抽搐持續(xù)約2～3 min后緩解，10余分鐘后意識轉清，來我院復查頭顱MRI平掃所見同上次，增強未見明顯強化?；颊呔驮\于北京友誼醫(yī)院，復查腦電圖示背景節(jié)律失調(diào)，各導可見較多低至中幅慢波，腦前部變化較明顯。給予甲潑尼龍60mg/d口服，每周減半，并給與口服奧拉西坦、腦蛋白水解物片營養(yǎng)神經(jīng)治療，1個月后近記憶力減退、睡眠時肢體抖動及多汗等癥狀均較前明顯好轉，復查腦電圖及腦電地形圖未見明顯異常。出院1年后隨訪，患者近記憶力仍差，遠記憶力可，生活可自理并能完成簡單的體力勞動，未述其他明顯不適（未再行影像學檢查）。

2 討論

LGI1抗體陽性LE的患者通常以健忘癥、精神行為異常、癲癇發(fā)作和因抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone SIADH）所致的低鈉血癥為特點，部分病人表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能異常和睡眠異常。LGI1是由癲癇相關基因LGI1編碼的一種神經(jīng)元分泌蛋白，可與癲癇相關蛋白[突觸前ADAM23(disintegrin and metalloproteinase domain—containing protein 23)、突觸后ADAM22]結合，組成跨突觸蛋白復合物(包括突觸前Kv 1.1鉀通道和突觸后支架蛋白)。LGI1可能通過上調(diào)體內(nèi)突觸前Kv 1.1鉀通道活性而減少突觸前釋放，從而影響神經(jīng)傳遞，該作用機制可能與患者癲癇發(fā)病相關[2]。SIADH引起的低鈉血癥，可能與下丘腦和腎臟共同表達LGI1有關系[3]。LGI1抗體陽性邊緣性腦炎的發(fā)病年齡由30歲到80歲不等（平均年齡為60歲），且男性患者居多[4]。影像學異常主要是表現(xiàn)為頭顱T2WI和DWI序列上累及顳葉內(nèi)側的高信號。腦脊液檢查可出現(xiàn)蛋白升高，部分病人可出現(xiàn)細胞數(shù)增多。血及腦脊液抗LGI1受體抗體陽性可確診。

圖1 頭顱MRI FLAIR右側額顳皮層、左側額葉皮層下（A）及左側海馬旁回(B)多發(fā)異常信號影

圖2 腦脊液細胞學激活性單核細胞（箭頭所示）增多，可見4%的嗜中性粒細胞及滿視野新鮮紅細胞

關于LGI1抗體陽性邊緣性腦炎的免疫治療，目前尚無確切的數(shù)據(jù)說明何種免疫治療方法是最佳方案。臨床上常用的免疫治療方法主要有激素、血漿置換和靜脈應用免疫球蛋白，且大部分療效確切?，F(xiàn)有的研究表明，越早治療患者的預后可能會越好，早期給予激素和丙球沖擊治療可使病人痊愈[1]。當然，治療之前患者體內(nèi)LGI1受體的滴度水平也是非常重要的。有研究表明，經(jīng)免疫治療患者體內(nèi)抗體滴度下降和臨床癥狀好轉是一致的[5-6]。有些學者認為，關于該病的治療，應在大劑量應用甲強龍沖擊后及早靜脈應用丙球或血漿置換，以便獲得較好的臨床效果[5-6]。但也有學者認為靜脈應用丙球和血漿置換的作用都是有限的，且血漿置換的副作用較大，而靜脈應用激素可以使患者的臨床癥狀很快得到改善，且避免了血漿置換潛在的嚴重的副作用的發(fā)生[7]。

臨床上對于（亞）急性起病的近記憶力減退，難治性癲癇，睡眠異常，有自主神經(jīng)癥狀，伴或不伴低鈉血癥，影像學檢查顯示邊緣系統(tǒng)受累的患者應考慮LGI1抗體陽性邊緣性腦炎的可能，及時完善邊緣性腦炎抗體的相關檢查以明確診斷，若抗體陽性，及時給與激素或丙球沖擊治療以改善預后，同時應進一步檢查以明確有無潛在腫瘤，對于合并潛在腫瘤的應首先處理腫瘤，未發(fā)現(xiàn)潛在腫瘤的患者應定期隨訪。同時該病病人應注意與病毒性腦炎、代謝性腦病相鑒別。

致謝：感謝北京友誼醫(yī)院王佳偉教授所做的血清及腦脊液抗LGI1抗體檢測工作。

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[2] 宋兆慧，王佳偉.對邊緣性腦炎的再認識。中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志[J].2011,18（6）：391-396.

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R742.9

A

2014-01-17）

（責任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.10.013

*河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院（石家莊 050000）