老年2型糖尿病患者糖化白蛋白及糖化血紅蛋白與血糖波動(dòng)的相關(guān)性

李 青，包玉倩，潘潔敏，周 健，唐峻嶺，賈偉平

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市糖尿病研究所，上海 200233）

糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）反映糖尿病患者測(cè)定前2～3個(gè)月血糖的平均水平，HbA1c已被公認(rèn)是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)。糖化血清白蛋白（glycosylated albumin，GA）反映的是糖尿病患者測(cè)定前2～3周血糖的平均水平。近年來(lái)國(guó)外的臨床研究顯示，與HbA1c相比，GA可能更好地反映餐后血糖的水平及血糖的波動(dòng)情況[1]，GA與動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring，CGM）各參數(shù)：平均血糖水平、血糖標(biāo)準(zhǔn)差（standard difference of blood glucose，SDBG）、48h內(nèi)最高血糖與最低血糖差值均顯著相關(guān)[2]，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏在老年2型糖尿病患者中GA，HbA1c與血糖波動(dòng)的相關(guān)性研究。本研究通過(guò)分析住院老年2型糖尿病患者GA，HbA1c與平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、SDBG的相關(guān)性，為臨床全面評(píng)價(jià)GA和HbA1c提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象來(lái)源于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科2013年2月至2014年2月住院的660例老年2型糖尿病患者，其中男性346例，女性314例，年齡（66±6）歲。糖尿病病程為[8.0（4.0～13.8）]年。入組的研究對(duì)象口服降糖藥和（或）皮下注射胰島素治療，均無(wú)糖尿病酮癥、高滲性昏迷、嚴(yán)重肝腎功能損害、心功能不全、感染性疾病。

1.2 方法

研究對(duì)象入院后第2天測(cè)定靜脈空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、HbA1c、GA、血脂、空腹C肽（fasting C peptide，F(xiàn)CP）及餐后2h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）、餐后2h C肽（2-hour C peptide，2hCP）等。對(duì)研究對(duì)象測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量等，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。

采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS；美國(guó)Medtronie MmiMed公司）對(duì)受試者進(jìn)行連續(xù)3d的血糖監(jiān)測(cè)。本研究采用MAGE和SDBG評(píng)估研究對(duì)象的血糖波動(dòng)程度，采用CGM中連續(xù)48h的平均血糖水平（mean blood glucose，MBG）評(píng)估整體血糖水平。

血糖標(biāo)本即刻測(cè)定（葡萄糖氧化酶法，上海科華生物工程有限公司試劑盒，Glamour2000自動(dòng)生化分析儀）。HbA1c采用高壓液相法測(cè)定（VariantⅡ血紅蛋白檢測(cè)儀，Bio-Rad公司）。GA采用液態(tài)酶法測(cè)定（日本旭化成制藥株式會(huì)社LucicaGA-L試劑盒，Glamour2000自動(dòng)生化分析儀）。血清C肽放射免疫法測(cè)定（美國(guó)Linco公司）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)由專(zhuān)人輸入計(jì)算機(jī)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s ）表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1～Q3）表示，并經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后使之正態(tài)化再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組間比較用t檢驗(yàn)。單相關(guān)分析采用線性相關(guān)，多因素分析采用多元逐步回歸分析。采用CGMS Software3.0對(duì)CGMS的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有統(tǒng)計(jì)均用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的臨床資料

表1結(jié)果表明，660例研究對(duì)象中男346例，女314例。年齡（66±6）歲，BMI（25.1±3.2）kg/m2，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）為（133±16）mmHg（1mmHg＝0.133kPa），舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）為（80±9）mmHg，HbA1c為[8.2（6.7～9.6）]%，GA為[21.1（17.6～25.9）]%，MAGE為[5.3（3.9～7.2）]mmol/L，SDBG為[2.1（1.6～2.7）]mmol/L，MBG為[8.6（7.3?10.1）]mmol/L。

男性患者的SBP、血HbA1c、MAGE、SDBG、MBG、總膽固醇（total cholesterol，TC）水平均顯著低于女性（P＜0.05）。兩者的年齡、糖尿病病程、BMI、DBP、血GA、FPG、2hPBG、FCP、2hCP、甘油三酯（triglycerides，TG）水平之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 研究對(duì)象的臨床資料Table 1 Clinical characteristics of study subjects

2.2 2型糖尿病患者GA、HbA1c與血糖波動(dòng)參數(shù)及其他代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

單相關(guān)分析顯示，GA與FPG、2hPBG、MBG呈正相關(guān)（r分別為0.604，0.670，0.650，均P＜0.01），GA與MAGE、SDBG呈正相關(guān)（r分別為0.485、0.529，均P＜0.01；圖1，2），GA與FCP、2hCP呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.380和-0.510，均P＜0.01），GA與BMI呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.143，P＜0.01），GA與TG呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.122，P＜0.05）。GA與年齡、SBP、DBP及血TC、HDL-C、LDL-C水平不相關(guān)（P＞0.05）。

單相關(guān)分析顯示，HbA1c與FPG、2hPBG、MBG呈正相關(guān)（r分別為0.603，0.634，0.661，均P＜0.01），HbA1c與MAGE、SDBG呈正相關(guān)（r分別為0.417和0.495，均P＜0.01；圖3，圖4），HbA1c與FCP、2hCP呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.308和-0.479，均P＜0.01）和HbA1c與TC、LDL-C呈正相關(guān)（r分別為0.124和0.115，均P＜0.05）。HbA1c與年齡、BMI、SBP、DBP及血TG、HDL-C水平不相關(guān)（P＞0.05）。

2.3 2型糖尿病患者M(jìn)AGE和SDBG的影響因素分析（表2）

以MAGE為應(yīng)變量，以BMI、年齡、性別、糖尿病病程、SBP、DBP、TC、TG、GA、HbA1c、FPG、2hPBG、FCP、2hCP為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析顯示，GA、FPG、2hPBG、FCP為MAGE的獨(dú)立影響因素。

圖1 GA與MAGE的相關(guān)性Figure 1 The correlation between GA and MAGE in the diabetic patients

圖2 GA與SDBG的相關(guān)性Figure 2 The correlation between GA and SDBG in the diabetic patients

圖3 HbA1c與MAGE的相關(guān)性Figure 3 The correlation between HbA1c and MAGE in the diabetic patients

圖4 HbA1c與SDBG的相關(guān)性Figure 4 The correlation between HbA1c and SDBG in the diabetic patients

以SDBG為應(yīng)變量，以BMI、年齡、性別、糖尿病病程、SBP、DBP、TC、TG、GA、HbA1c、FPG、2hPBG、FCP、2hCP為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析顯示，GA、FPG、2hPBG、2hCP為SDBG的獨(dú)立影響因素。

3 討 論

近年來(lái)的基礎(chǔ)和臨床研究表明，血糖波動(dòng)是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要獨(dú)立影響因素之一[3?6]，隨著CGM技術(shù)在臨床的推廣應(yīng)用，CGM計(jì)算的MAGE是應(yīng)用較為廣泛的反映血糖波動(dòng)的精確參數(shù)之一，Monnier等[7]和Wentholt等[8]均應(yīng)用該參數(shù)研究1型及2型糖尿病患者血糖波動(dòng)與機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、慢性并發(fā)癥的關(guān)系。我們既往的研究也表明，MAGE為不依賴于整體血糖水平的獨(dú)立參數(shù)，能充分體現(xiàn)不同大小的血糖波動(dòng)對(duì)于機(jī)體組織器官損害的權(quán)重大小[9]，目前MAGE已被公認(rèn)為反映血糖波動(dòng)的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。而SDBG由于計(jì)算簡(jiǎn)單，與MAGE有良好的相關(guān)性被作為血糖波動(dòng)的簡(jiǎn)易評(píng)估參數(shù)[11]。故本研究運(yùn)用MAGE和SDBG來(lái)評(píng)估住院的2型糖尿病老年患者GA、HbA1c與血糖波動(dòng)的相關(guān)性。

以往的研究表明，糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展與整體血糖水平和高血糖持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)，近年來(lái)的研究顯示，血糖波動(dòng)性與并發(fā)癥以及一些糖代謝相關(guān)疾病的關(guān)系同樣密切，血糖波動(dòng)性越大，糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生率越高、預(yù)后越差。心、腦血管并發(fā)癥是老年糖尿病患者死亡的主要原因，而血糖波動(dòng)可顯著增加2型糖尿病患者心血管病死亡率[12]。CGMS在評(píng)估血糖波動(dòng)方面及發(fā)現(xiàn)低血糖方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但其操作較復(fù)雜，檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)，檢查的費(fèi)用還較為昂貴，目前尚無(wú)法在門(mén)診推廣應(yīng)用。HbA1c已被公認(rèn)是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論是1型糖尿病的糖尿病控制與并發(fā)癥研究（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）、還是2型糖尿病的英國(guó)前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）等大型臨床試驗(yàn)，均已證實(shí)以HbA1c為目標(biāo)的強(qiáng)化血糖控制可降低糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但由于血紅蛋白生存期較長(zhǎng)，所以HbA1c對(duì)調(diào)整治療后的評(píng)估存在“延遲效應(yīng)”，它不能精確反映患者低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，也不能反映血糖波動(dòng)的特征。GA測(cè)定可反映患者近2～3周內(nèi)的平均血糖水平，是目前評(píng)價(jià)患者短期糖代謝控制情況的良好指標(biāo)[13,14]，與HbA1c一樣，GA檢測(cè)無(wú)需空腹，可隨時(shí)在門(mén)診采血，GA檢測(cè)方法逐步趨于簡(jiǎn)便、迅捷、精確和實(shí)用，使其在臨床上推廣應(yīng)用成為可能。Schalkwijk等[15]在1項(xiàng)糖尿病微血管病變的病理因素研究中發(fā)現(xiàn)，早期糖基化產(chǎn)物——Amadori糖化白蛋白（Amadori glycosylated albumin，AGA）與糖尿病性腎病及視網(wǎng)膜病變是獨(dú)立相關(guān)的，降低AGA水平可改善腎病和視網(wǎng)膜病變的進(jìn)程，表明AGA是糖尿病性腎病和視網(wǎng)膜病變發(fā)生的重要病理因素。另有研究表明，GA可能不僅是糖尿病并發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，也是反映糖尿病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[16?18]。本研究結(jié)果顯示，與HbA1c相比，GA與餐后血糖有更強(qiáng)的相關(guān)性。GA、HbA1c均與MAGE、SDBG具有良好的相關(guān)性（P＜0.01），而多元逐步回歸結(jié)果顯示，只有GA與血糖波動(dòng)參數(shù)（MAGE、SDBG）呈獨(dú)立相關(guān)。研究證實(shí)，與HbA1c相比，GA可能更好地反映餐后血糖的水平及血糖波動(dòng)的情況。

表2 影響MAGE和SDBG的多元逐步回歸分析Table 2 Stepwise multiple regression analysis of factors for MAGE and SDBG in the diabetic patients

總之，我們的研究顯示，在老年2型糖尿病患者中，GA作為評(píng)價(jià)短期糖代謝控制的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，比HbA1c更能準(zhǔn)確地反映2型糖尿病患者進(jìn)餐后的血糖波動(dòng)。由于血糖波動(dòng)與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，所以在臨床工作中不僅要使HbA1c達(dá)標(biāo)，也要密切關(guān)注GA水平，使患者血糖水平全面達(dá)標(biāo)，從而預(yù)防或減少糖尿病患者血管并發(fā)癥的發(fā)生。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Yoshiuchi K, Matsuhisa M, Katakami N,et al. Glycated albumin is a better indicator for glucose excursion than glycated hemoglobin in type 1 and type 2 diabetes[J].Endocr J, 2008, 55(3):503?507.

[2]Suwa T, Ohta A, Matsui T,et al. Relationship between clinical markers of glycemia and glucose excursion evaluated by continuous glucose monitoring(CGM)[J].Endocr J, 2010, 57(2):135?140.

[3]Jia WP. Impairment of fluctuation of blood sugar upon the target organs[J]. Natl Med J China, 2006, 86(36):2524?2526. [賈偉平. 血糖波動(dòng)與靶器官損害[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 86(36):2524?2526.]

[4]Zhou J, Jia WP, Ma XJ,et al. Relationship between blood glucose variability and microalbuminuria in type 2 diabetic patients with well-controlled glycosylated hemoglobin[J]. Natl Med J China, 2008, 88(42):2977?2981. [周 健, 賈偉平, 馬曉靜, 等. 糖化血紅蛋白控制理想的2型糖尿病患者血糖波動(dòng)的特征及其與微量白蛋白尿的關(guān)系[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 88(42):2977?2981.]

[5]Song SO, Kim KJ, Lee BW,et al. Serum glycated albumin predicts the progression of carotid arterial atherosclerosis[J]. Atherosclerosis, 2012, 225(2):450?455.

[6]Zhong Y, Zhang XY, Miao Y,et al. The relationship between glucose excursion and cognitive function in aged type 2 diabetes patients[J]. Biomed Environ Sci, 2012,25(1):1?7.

[7]Monnier L, Mas E, Ginet C,et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctualions compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes[J]. JAMA, 2006, 295(14):1681?1687.

[8]Wentholt IM, Kulik W, Michels RP,et al. Glucose fluctuations and activation of oxidative stress in patients with type 1 diabetes[J]. Diabetologia, 2008, 51(1):183?190.

[9]Zhou J, Jia WP. The clinical evaluation of the significance of glycemic stability[J]. Natl Med J China, 2006, 86(30):2154?2157. [周 健, 賈偉平. 血糖穩(wěn)定性的意義及臨床評(píng)估[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 86(30):2154?2157.]

[10]Monnier L, Colette C. Glycemic variability:should we:and can we prevent it[J]? Diabetes Care, 2008, 31(Suppl 2):S150?S154.

[11]Zhou J, Jia WP. Assessment methods and research progress in blood glucose variability[J]. Chin J Endocrinol Metab, 2010, 26(3), 261?264. [周 健, 賈偉平. 血糖波動(dòng)的評(píng)估方法及研究進(jìn)展[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2010,26(3):261?264.]

[12]Su G, Mi SH, Li Z,et al. Prognostic value of early in-hospital glycemic excursion in elderly patients with acute myocardial infarction[J]. Cardiovasc Diabetol, 2013,12:33.

[13]Li Q, Wu SH, Tu YF,et al. Glycated albumin:an effective marker for assessing glycemic control in diabetic inpatients[J]. Shanghai Med J, 2009, 32(12):1083?1085.[李 青, 吳松華, 屠印芳, 等. 評(píng)價(jià)糖尿病患者住院期間降糖療效的有效指標(biāo)——糖化血清白蛋白[J]. 上海醫(yī)學(xué), 2009, 32(12):1083?1085.]

[14]Ba JM, Dou JT, Zhang XQ,et al. Clinical study of glycated albumin measurement by enzymatic method in type 2 diabetes mellitus[J]. Natl Med J China, 2009,89(22):1570?1572. [巴建明, 竇京濤, 張小群, 等. 2型糖尿病患者液態(tài)酶法測(cè)定糖化血清白蛋白的臨床觀察[J].中華醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 89(22):1570?1572.]

[15]Schalkwijk CG, Lieuw-a-Fa M, van Hinsbergh VW,et al.Pathophysiological role of Amadori-glycated proteins in diabetic microangiopathy[J]. Semin Vasc Med, 2002, 2(2):191?197.

[16]Pu LJ, Lu L, Xu XW,et al. Value of serum glycated albumin and high-sensitivity C-reactive protein levels in the prediction of presence of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes[J]. Cardiovasc Diabetol,2006, 5:27.

[17]Mo Y, Zhou J, Li M,et al. Glycemic variability is associated with subclinical atherosclerosis in Chinese type 2 diabetic patients[J]. Cardiovasc Diabetol, 2013, 12:15.

[18]Yang XJ, He H, Lyu XF,et al. Association of glycemic variability and carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. J Sichuan Univ (Med Sci Ed), 2012, 43(5):734?738. [楊曉潔, 何 華, 呂霞飛,等. 2型糖尿病患者血糖波動(dòng)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系[J]. 四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2012, 43(5):734?738.]