左旋門(mén)冬酰胺酶誘發(fā)兒童急性胰腺炎臨床分析

高海麗　李彥格　劉煒

【摘要】 目的：分析左旋門(mén)冬酰胺酶（L-ASP）誘發(fā)兒童急性胰腺炎的臨床特點(diǎn)，以降低L-ASP后急性胰腺炎發(fā)病率，提高臨床預(yù)后。方法：對(duì)本院應(yīng)用L-ASP后7例急性胰腺炎的誘因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、及治療結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果：351例次應(yīng)用L-ASP化療的患兒中，發(fā)生急性胰腺炎7例，發(fā)生率2%，其中重癥胰腺炎6例，發(fā)病前有暴飲暴食者3例，臨床表現(xiàn)中腹痛6例、腹脹5例、發(fā)熱6例、休克5例，所有病例均有血淀粉酶及脂肪酶增高，胰腺彩超均異常。7例胰腺炎中存活3例，中位年齡11歲（7～14歲），死亡4例，中位年齡4歲（2.6～6歲），均死于休克。結(jié)論：暴飲暴食、年齡>7歲為胰腺炎發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，兒童急性胰腺炎癥狀不典型，重癥胰腺炎死亡率高，早期診斷是提高預(yù)后的關(guān)鍵。

【關(guān)鍵詞】 左旋門(mén)冬酰胺酶； 急性胰腺炎； 兒童

目前由左旋門(mén)冬酰胺酶（L-ASP）組成的多種藥物聯(lián)合化療方案使兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）成為可以治愈的惡性腫瘤之一，隨著L-ASP的普遍應(yīng)用，其并發(fā)癥也越多被報(bào)道，急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一，兒童胰腺炎常主訴不清，臨床表現(xiàn)不典型，化療期間又常并用其他藥物，易造成誤診，為提高對(duì)L-ASP誘發(fā)兒童急性胰腺炎發(fā)病特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將本院發(fā)生的7例胰腺炎特點(diǎn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1 一般資料 選取2008-2012年本院經(jīng)骨髓MICM分型確診的201例ALL患兒，共用L-ASP 351例次，其中7例出現(xiàn)急性胰腺炎，發(fā)病年齡2.6～14歲，男4例，女3例。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 按照全國(guó)急性淋巴細(xì)胞白血病2006方案[1]。

1.2.2 L-ASP用法及并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)與預(yù)防 采用北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)的注射用門(mén)冬酰胺酶（立益），用藥前行肝腎功血糖、凝血四項(xiàng)、淀粉酶、胰腺彩超檢查，常規(guī)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，陰性者予以使用。初次緩慢滴注，激素及鈣劑預(yù)防過(guò)敏，后隔日肌注。應(yīng)用期間嚴(yán)格低脂飲食。

1.2.3 急性胰腺炎（AP）診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化學(xué)分會(huì)2003年通過(guò)的胰腺炎診療指南[2]。

1.2.4 治療原則 發(fā)病后立即停用L-ASP，給予：（1）禁食、持續(xù)胃腸減壓。（2）應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑）及生長(zhǎng)抑素類(lèi)藥物。（3）使用有效抗生素預(yù)防和控制繼發(fā)感染。（4）糾正水電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡，糾正凝血機(jī)制異常，處理休克等相關(guān)并發(fā)癥。

2 結(jié)果

2.1 胰腺炎發(fā)生時(shí)間及誘因 7例發(fā)生胰腺炎患兒中，2例發(fā)生于初次誘導(dǎo)期間，5例發(fā)生于強(qiáng)化化療期間。3例發(fā)生于L-ASP化療期間距離初次用藥中位5 d（3～13 d），4例發(fā)生于化療結(jié)束距離末次L-ASP中位33 d（10～72 d）。重癥胰腺炎6例，其中發(fā)病前有暴飲暴食者3例。

2.2 臨床表現(xiàn)及體征 7例患兒有腹痛6例，且腹痛為首發(fā)癥狀，主要為劍突下及臍周痛，初發(fā)時(shí)表現(xiàn)為間歇性腹痛，隨病情進(jìn)展轉(zhuǎn)為持續(xù)性劇烈腹痛，伴相應(yīng)部位壓痛及或反跳痛，有腰背部放射痛及左肋胸部牽涉性疼痛各1例，伴惡心、嘔吐、腹脹5例，腹肌緊張3例，未見(jiàn)反跳痛。1例患兒以腹脹嘔吐為首發(fā)表現(xiàn)，無(wú)腹痛主訴，僅查體有中上腹壓痛。6例患兒發(fā)病0～6 d出現(xiàn)發(fā)熱，其中1例為高熱，39.6 ℃，其余5例，體溫波動(dòng)于38～38.7 ℃。胸腹水5例，其中大量腹水移動(dòng)性濁音陽(yáng)性伴Grey-Turner征1例。

2.3 并發(fā)癥 5例于腹痛0～10 d出現(xiàn)休克，其中2例于腹痛當(dāng)日出現(xiàn)休克。出現(xiàn)胸腔積液及腹腔積液5例，心功能不全3例，腎功能不全2例，消化道出血1例。胰腺假性囊腫1例。神經(jīng)意識(shí)改變2例（表現(xiàn)為嗜睡、昏迷）。

2.4 輔助檢查 發(fā)病時(shí)行血淀粉酶檢查，7例患兒全部升高，其中2例患兒于發(fā)病當(dāng)時(shí)僅輕度增高，發(fā)病后1～2 d明顯增高，持續(xù)約3～6 d恢復(fù)正常。所有患兒脂肪酶均增高，于發(fā)病后2～4 d增高，持續(xù)2～6周（中位4周）恢復(fù)正常。低蛋白血癥6例（白蛋白Alb最低20 g/L）、電解質(zhì)紊亂6例，表現(xiàn)為低血鈉、低血鈣、酸中毒，黃疸3例，凝血功能異常6例，主要表現(xiàn)為部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)（APTT 48～128 s），纖維蛋白原定量下降（0.4～1.0 g/L）。

2.5 影像學(xué)檢查 7例發(fā)病早期均行胰腺彩超，陽(yáng)性率7/7，2例早期僅表現(xiàn)為胰腺稍大或增大，其內(nèi)回聲稍增粗。隨病情進(jìn)展出現(xiàn)胰腺進(jìn)一步增大，胰腺回聲改變（減低或增強(qiáng)），胸腔、腎周積液表現(xiàn)。5例在早期即出現(xiàn)胰腺密度改變，同時(shí)有肝大、胸腹水、雙腎周、肝腎間隙或脾腎間隙等多部位積液改變。1例并發(fā)胰腺假性囊腫表現(xiàn)為胰腺體尾部前方見(jiàn)形態(tài)較固定的類(lèi)圓形液性暗區(qū)，似有包膜。3例重癥胰腺炎發(fā)病后1～5 d內(nèi)行CT檢查，主要表現(xiàn)為胰腺局限或彌漫性增大，解剖結(jié)構(gòu)模糊、胰腺內(nèi)高低密度不均，胰管擴(kuò)張，胰周腹腔積液。

2.6 轉(zhuǎn)歸 存活3例，中位年齡11歲（7～14歲），平均住院時(shí)間3.5周。死亡4例，中位年齡4歲（2.6～6歲），于發(fā)病后1～10 d死于休克。

3 討論

正常機(jī)體組織存在門(mén)冬酰胺合成酶，可以合成細(xì)胞生存所必需的門(mén)冬酰胺，瘤細(xì)胞缺乏此酶只能從外界攝取，門(mén)冬酰胺酶正是通過(guò)耗竭瘤細(xì)胞內(nèi)的門(mén)冬酰胺，阻斷其蛋白合成，從而達(dá)到抑制其生長(zhǎng)繁殖的目的。但是L-ASP對(duì)肝臟、胰腺等蛋白質(zhì)合成代謝較為旺盛的器官毒性較大，可引起多種并發(fā)癥，其中胰腺炎為最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)病率為7%～18%，可短期內(nèi)迅速進(jìn)展為急性壞死性胰腺炎，多數(shù)很快發(fā)生休克而死亡，病情兇險(xiǎn)，其發(fā)病與劑型無(wú)關(guān)[3]。誘導(dǎo)化療期間更易發(fā)生胰腺炎，因此胰腺炎的早期診斷及預(yù)防格外重要[4]。

L-ASP導(dǎo)致AP機(jī)制是由于L-ASP直接損害胰腺腺泡，胰酶逸出激活，引起胰腺組織分解破壞及自身消化，從而導(dǎo)致胰腺炎發(fā)生。報(bào)道發(fā)現(xiàn)高蛋白、高脂肪、暴飲暴食是L-ASP并發(fā)AP的誘因。本組7例AP中，有3例患兒年齡<6歲，因L-ASP化療結(jié)束后7～18 d暴飲暴食及食用火腿腸、雞腿等高蛋白飲食發(fā)病。國(guó)外報(bào)道L-ASP可維持外周血中ASP處于耗盡狀態(tài)時(shí)間為14～23 d[5]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，從低脂飲食轉(zhuǎn)為普食，將會(huì)促進(jìn)胰腺分泌，易誘發(fā)胰腺炎，因此，在使用L-ASP期間及停藥后一段時(shí)間，應(yīng)保持飲食量及質(zhì)量的穩(wěn)定，少量多餐，避免暴飲暴食，從而避免誘發(fā)胰腺炎[6]。飲食因素為AP重要誘因之一，然而本組病例顯示，4例患兒嚴(yán)格限制飲食，分別于用藥期間及用藥后出現(xiàn)AP表現(xiàn)，分析發(fā)現(xiàn)，這4名患兒年齡在7～14歲之間，中位年齡11歲。Kearney發(fā)現(xiàn)，10～18歲患兒發(fā)生胰腺炎幾率是小年齡組的2.4倍，發(fā)生胰腺炎的年齡較未發(fā)生胰腺炎的年齡明顯增大（中位年齡分別為8.5和4.5歲）。國(guó)內(nèi)關(guān)于胰腺炎的報(bào)道，發(fā)病年齡也多在6歲以上，說(shuō)明年齡及體質(zhì)特征可能與胰腺炎發(fā)生有關(guān)，年齡越大，發(fā)生胰腺炎幾率越大，這與本研究一致[7-8]。endprint

L-ASP所致兒童胰腺炎，其臨床癥狀及體征表現(xiàn)多樣，在7例出現(xiàn)胰腺炎的病例中，6例以腹痛起病，多以上腹部為主，初為間斷性，于24～48 h內(nèi)加重，轉(zhuǎn)為持續(xù)性腹痛，大多數(shù)兒童放射性痛不明顯，本研究中有明顯腰背部放射痛者僅1例，多數(shù)伴有腹脹、惡心嘔吐，發(fā)熱、黃疸等臨床癥狀，然而不同患兒臨床表現(xiàn)差別較大，本病例中1例患兒無(wú)腹痛，僅表現(xiàn)為腹脹、惡心，既往也曾有類(lèi)似報(bào)道[9]，說(shuō)明兒童胰腺炎臨床癥狀可不典型，對(duì)于不典型癥狀患兒，查體發(fā)現(xiàn)上腹部持續(xù)性壓痛有助于診斷。在本研究中1例出現(xiàn)Grey-Turner征，于發(fā)病后3 d出現(xiàn)，共持續(xù)5 d消失，然而在兒童胰腺炎中cullen征和Grey-Turner征在兒童較少見(jiàn)，一旦出現(xiàn)常提示為重癥AP。

一旦發(fā)生胰腺炎，應(yīng)立即停用L-ASP，減少胰液分泌和使胰腺休息。禁食胃腸減壓，使用生長(zhǎng)抑素、奧曲肽減少胰酶分泌，積極糾正休克及凝血機(jī)制異常，應(yīng)用抗生素治療繼發(fā)感染，合理補(bǔ)液營(yíng)養(yǎng)支持、積極處理相關(guān)并發(fā)癥等綜合治療[10]。報(bào)道發(fā)現(xiàn)急性水腫型胰腺炎預(yù)后較好，多可治愈，但在胰腺炎發(fā)展過(guò)程中，常短期并發(fā)多臟器功能障礙而成為重癥胰腺炎，死亡率高達(dá)20%～30%，部分報(bào)道達(dá)50%，預(yù)后差，恢復(fù)慢，主要處理為內(nèi)科綜合治療，防止壞死組織進(jìn)展，內(nèi)科保守治療48 h病情無(wú)好轉(zhuǎn)，胰腺?lài)?yán)重壞死，并發(fā)巨大胰腺假性囊腫者需外科手術(shù)治療[11-12]。其重要的死亡原因之一為診斷延遲，在死亡的3例患兒中，由于發(fā)病后未及時(shí)就診，短期內(nèi)出現(xiàn)多臟器功能障礙，最終因休克死亡，因此盡量做到早期診斷并積極處理危及生命的并發(fā)癥是減少死亡率、提高預(yù)后的關(guān)鍵。

總之，在臨床工作中，特別要警惕胰腺炎，嚴(yán)格低脂飲食。在化療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)淀粉酶，胰腺彩超方便、陽(yáng)性率高，結(jié)合臨床表現(xiàn)與體征，有利于早期發(fā)現(xiàn)胰腺炎患者[13-14]。對(duì)于有胰腺炎高危因素患兒，更要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腹部癥狀和體征，一旦出現(xiàn)不明原因的腹脹、惡心或腹部壓痛，應(yīng)早期行胰腺彩超、淀粉酶等檢查，及早明確診斷并給予處理，防止進(jìn)展為重癥胰腺炎。

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（收稿日期：2013-12-23） （本文編輯：歐麗）endprint