伊馬替尼治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

黃 雪，譚至柔，寧紅健，聶海明，梁志海，陶 霖

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西南寧530021

胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，估計(jì)每年的發(fā)病率為(15～20)/1 000 000［1］。GISTs目前被定義為一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，實(shí)質(zhì)上由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫表型表達(dá)c-kit蛋白(CD117)，遺傳學(xué)上有c-kit基因突變的消化道間葉源性腫瘤［2-3］。GISTs臨床表現(xiàn)缺乏特異性癥狀，大約15% ～50%的患者在就診時(shí)就已發(fā)生轉(zhuǎn)移。雖然外科手術(shù)是局限性GISTs患者的主要治療手段。但即使腫瘤完全切除，仍有超過(guò)50%以上的患者最終腫瘤復(fù)發(fā)，且多數(shù)復(fù)發(fā)腫瘤切除后均會(huì)再次復(fù)發(fā)［4］。對(duì)于不能手術(shù)切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者來(lái)說(shuō)，常規(guī)的全身化療均不敏感，有效率不足5%，而局部放療目前還沒(méi)有證實(shí)對(duì)GISTs有效［5］。分子靶向治療的出現(xiàn)為GISTs的治療翻開了嶄新的一頁(yè)，(甲磺酸)伊馬替尼 (imatinib mesylate，商品名:格列衛(wèi))是第一個(gè)用于臨床治療惡性腫瘤的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑［6］。美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)在2002年2月批準(zhǔn)伊馬替尼用于不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs，推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量是400 mg/d。目前用伊馬替尼治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs，還存在許多疑惑，比如增加劑量會(huì)增加療效嗎?其最佳的劑量是多少?增加劑量是否會(huì)增加各種毒性反應(yīng)?考慮到依馬替尼價(jià)格昂貴，而且長(zhǎng)期用藥可能出現(xiàn)藥物的毒性以及耐藥克隆擴(kuò)增所致的繼發(fā)性耐藥問(wèn)題，那么何時(shí)可以停藥?目前的文獻(xiàn)尚未給出明確一致的答案，亦未見對(duì)這些試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。我們按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)這些試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要目的是評(píng)價(jià)依馬替尼治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性GISTs的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型:①國(guó)內(nèi)外關(guān)于應(yīng)用依馬替尼治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的 GISTs隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否進(jìn)行了分配隱藏或采用盲法。②以摘要發(fā)表的研究，如果提供有足夠的資料(包括方法學(xué)和結(jié)果)，也將納入分析。

1.1.2 研究對(duì)象:納入標(biāo)準(zhǔn):① 組織病理診斷為GISTs而且免疫組織化學(xué)證實(shí)有 c-kit表達(dá)(即CD117)陽(yáng)性的不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性GISTs患者。②至少有一個(gè)可測(cè)量的臨床或影像學(xué)觀察指標(biāo)。③年齡≥15歲。④ WHO體能評(píng)分為0～3分或ZPS五分法體力狀況在0～3分。⑤治療前4周內(nèi)未接受過(guò)其他抗腫瘤治療。⑥ 伴有正常的腎功能、肝功能、造血功能和心功能。排除標(biāo)準(zhǔn):以下不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者被排除:① c-kit(即CD117)表達(dá)陰性。② 懷孕、哺乳的女性患者。③ 患有嚴(yán)重心臟病(3～4級(jí)心功能不全);肝功能、腎功能異常的患者。④在注冊(cè)4周之內(nèi)接受化療的患者。⑤同時(shí)患第二種惡性腫瘤。

1.1.3 干預(yù)措施:① 高劑量組(＞400 mg/d)vs標(biāo)準(zhǔn)劑量組(400 mg/d)。②間斷治療組vs持續(xù)治療組。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo):主要測(cè)量指標(biāo):①無(wú)疾病進(jìn)展生存率(progression-free survival rate，PFS);② 總生存率(overall survival rate，ORR)。次要測(cè)量指標(biāo):腫瘤反應(yīng)(response to treatment)、毒副反應(yīng)(toxic effects)、生活質(zhì)量(quality of life)。腫瘤反應(yīng):分為四個(gè)等級(jí):完全腫瘤反應(yīng)(complete tumour response，CR)、部分腫瘤反應(yīng)(partial tumour response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)［7-8］。毒副反應(yīng):分為0 ～Ⅳ級(jí)［9］。

1.1.5 語(yǔ)種限定:限制為中文和英文。

1.2 檢索策略

1.2.1 計(jì)算機(jī)檢索:PubMed(1989～2009.4)、EM-base(1989～2009.4)、Cochrane圖書館(2009年第3期)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1989～2009.4)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1989～ 2009.4)、維普(1989～ 2009.4)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，1989～2009.4)。同時(shí)手工檢索其引文，以便發(fā)現(xiàn)新的可納入文獻(xiàn)。

1.2.2 檢索詞:中文檢索詞:“胃腸道間質(zhì)腫瘤”、“胃腸道間質(zhì)瘤”、“胃腸間質(zhì)瘤”、“間質(zhì)瘤”、“甲磺酸伊馬替尼”、“伊馬替尼”、“格列衛(wèi)”、“STI 571”、“隨機(jī)”等。英文檢索詞:“gastrointestinal stromal tumors”、“gastrointestinal stromal”、“ GISTs”、“Imatinib mesylate”、“ Imatinib”、“STI571”、“Glivec”、“Gleevec”、“random”等。

1.3 納入試驗(yàn)的篩選 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，排除重復(fù)發(fā)表、可疑數(shù)據(jù)、綜述、同一作者不同時(shí)期發(fā)表的同一研究目的的文獻(xiàn)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 各納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)推薦的簡(jiǎn)單評(píng)估法，評(píng)價(jià)條目包括評(píng)價(jià)RCT外部與內(nèi)部真實(shí)性的關(guān)鍵指標(biāo):①隨機(jī)方法是否正確;② 是否做到分配隱藏，分配方法是否正確;③是否實(shí)施盲法;④ 是否報(bào)告失訪和退出情況，如有失訪或退出是否采用意向治療(ITT)分析;⑤是否有選擇性報(bào)告;⑥其他潛在影響真實(shí)性因素。對(duì)于分配隱藏，將試驗(yàn)評(píng)為A(完全隱藏)、B(不清楚是否隱藏)、C(隱藏不充分)和D(沒(méi)有使用隱藏)4個(gè)等級(jí)。在其他方面將試驗(yàn)評(píng)為A(是)、B(不清楚)、C(否)三級(jí)。如各評(píng)價(jià)條目均為A級(jí)，則為低度偏倚，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，質(zhì)量評(píng)為A級(jí);若有一條目或多個(gè)條目為B，則該試驗(yàn)有發(fā)生相應(yīng)偏倚的中等度可能性，質(zhì)量評(píng)為B級(jí);如其中有一條目或多個(gè)條目為C，則該試驗(yàn)有發(fā)生相應(yīng)偏倚的高度可能性，質(zhì)量評(píng)為C級(jí)。按照本研究專門的資料提取表信息，主要資料包括:① 試驗(yàn)的基本情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、失訪及處理;② 反映研究質(zhì)量的指標(biāo)。如臨床試驗(yàn)的資料不全，盡可能與原文作者聯(lián)系獲得。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 由2人獨(dú)立輸入數(shù)據(jù)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用軟件RevMan5.0進(jìn)行meta分析。

1.5.1 異質(zhì)性檢驗(yàn):首先對(duì)納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，按照臨床同質(zhì)性和方法學(xué)同質(zhì)性對(duì)各研究進(jìn)行亞組分析，然后分析各亞組內(nèi)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1;用I2評(píng)估異質(zhì)性大小，I2＜25% 時(shí)則異質(zhì)性較小，25% ＜I2＜50% 則為中等度異質(zhì)性，I2＞50%則研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。

1.5.2 按意向治療分析原則對(duì)納入試驗(yàn)進(jìn)行meta分析:所有分類變量資料以相對(duì)危險(xiǎn)度 (RR)表示，所有連續(xù)變量資料以加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示，單個(gè)連續(xù)變量資料以均數(shù)差(MD)表示。效應(yīng)量采用率差及其95%CI。如某指標(biāo)率差為0，提示兩種治療方法在該指標(biāo)上無(wú)差別，用Z檢驗(yàn)合并率差。如果P≤0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若研究間無(wú)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;若研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并從試驗(yàn)質(zhì)量、納入對(duì)象、藥物療程及劑量、結(jié)果的測(cè)量等方面進(jìn)行亞組分析以探討產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。如果異質(zhì)性明顯，不宜使用meta分析，則采用描述性分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

1.5.3 敏感性分析:對(duì)質(zhì)量低、權(quán)重特別大或結(jié)果與其他研究不同的研究的影響性進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢獲得1 485篇文獻(xiàn)，其中，中文文獻(xiàn)2篇，英文文獻(xiàn)1 483篇。通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，篩選出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)18篇。進(jìn)一步閱讀全文，排除重復(fù)文獻(xiàn)3篇，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)10篇，最后，在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)之初，納入5篇RCT文獻(xiàn)(4個(gè)研究)進(jìn)行分析。

2.2 納入研究的基本特征 見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic feature of Integrered literature

2.3 納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 隨機(jī)方法:有4篇［1，10-12］明確提到采用“中央隨機(jī)”的方法，有一篇［13］僅提及“randomized”，但未描述具體的隨機(jī)方法。

2.3.2 分配隱藏:有4篇［1，10-12］明確提到采用“中央隨機(jī)”的方法，通過(guò)中心電話通知隨機(jī)分配方案，分配隱藏充分。有一篇［13］未描述具體的分配隱藏方法。

2.3.3 盲法:有3 篇［10-11，13］提到“open-label”，明確說(shuō)明未采用盲法。有 2 篇［1，12］分別提及“Treatment allocation was not masked”和“There was no blinding of drug administration”，表明對(duì)病人和醫(yī)生未設(shè)盲，但未描述對(duì)結(jié)果測(cè)量者是否采用盲法。

2.3.4 對(duì)失訪、退出和意向性分析的描述:5篇文獻(xiàn)均報(bào)告了受試者有退出、失訪的情況，并對(duì)具體原因和人數(shù)進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，退出、失訪比例均＜15%，對(duì)療效指標(biāo)均采用了ITT分析。

2.3.5 依從性評(píng)價(jià):5篇文獻(xiàn)均明確說(shuō)明與試驗(yàn)的受試者均簽訂了知情同意書，并且詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)組和對(duì)照組當(dāng)病情惡化時(shí)允許改變治療方案或退出試驗(yàn)的保證和評(píng)價(jià)的方法。

2.3.6 基線情況:有1篇文獻(xiàn)［13］指出兩組基線情況具有可比性，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無(wú)顯著性差異。有2篇文獻(xiàn)［1-12］對(duì)臨床基線情況雖然未做統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，但有詳細(xì)的資料，顯示很好的可比性。另有2篇文獻(xiàn)［10-11］只給出兩組病人總的臨床基線情況，無(wú)法顯示兩組的基線是否有可比性。

本研究納入的5篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，2篇為B級(jí)(有發(fā)生偏倚的中度可能性)，3篇為C級(jí)(有發(fā)生偏倚的高度可能性)。因納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，未進(jìn)行敏感性分析。由于納入的文獻(xiàn)數(shù)目有限，故無(wú)法使用漏斗圖對(duì)發(fā)表性偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.4 無(wú)疾病進(jìn)展生存率

2.4.1 高劑量組(＞400 mg/d)和標(biāo)準(zhǔn)劑量組(400 mg/d)的比較:有3 個(gè)研究［1，11-12］(共1 787 例患者)均報(bào)道了2年無(wú)疾病進(jìn)展生存率的資料，meta分析結(jié)果顯示，3個(gè)試驗(yàn)間異質(zhì)性小(χ2=0.20，P=0.91，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.15，95%CI=1.01～1.30，P=0.03)，提示與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，高劑量組治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者能提高2年無(wú)疾病進(jìn)展生存率(見圖1)。

2.4.2 依馬替尼間斷治療組和持續(xù)治療組的比較:有一個(gè)研究［13］報(bào)道了用依馬替尼(400 mg/d治療12個(gè)月)控制病情(達(dá)到CR、PR或SD)后，58例無(wú)疾病進(jìn)展的患者隨機(jī)接受持續(xù)治療或間斷治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn):間斷治療組的無(wú)疾病進(jìn)展生存率明顯低于持續(xù)治療組(RR=0.27，95%CI=0.13～0.58)。提示依馬替尼間斷治療的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高(見圖2)。

2.5 總生存率

2.5.1 高劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組的比較:有3個(gè)研究［1，11-12］(共1 787 例患者)均報(bào)道了 2 年總生存率的資料，meta分析結(jié)果顯示，3個(gè)試驗(yàn)間異質(zhì)性小(χ2=2.12，P=0.35，I2=6%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.00，95%CI=0.92～1.08，P=0.93)，提示與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，高劑量組治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者不能提高2年生存率(見圖3)。

2.5.2 依馬替尼間斷治療組和持續(xù)治療組的比較:有一個(gè)研究［13］(58例患者)報(bào)道了用依馬替尼控制病情后，間斷治療組的1年生存率與持續(xù)治療組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.91，95%CI=0.59～1.41)(見圖4)。

2.6 腫瘤反應(yīng)率

2.6.1 完全腫瘤反應(yīng)率(CR):有 3 個(gè)研究［1，11-12］(共1 787例患者)均報(bào)道了CR的資料，meta分析結(jié)果顯示，3 個(gè)試驗(yàn)間異質(zhì)性小(χ2=3.26，P=0.20，I2=39%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.02，95%CI=0.66～1.59，P=0.93)，提示與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，高劑量組治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者不能提高完全腫瘤反應(yīng)率(見圖5)。

2.6.2 部分腫瘤反應(yīng)率(PR):有 3 個(gè)研究［1，11-12］(共1 787例患者)均報(bào)道了PR的資料，meta分析結(jié)果顯示，3 個(gè)試驗(yàn)間異質(zhì)性小(χ2=0.96，P=0.62，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.06，95%CI=0.96～1.17，P=0.28)，提示與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，高劑量組治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者不能提高部分腫瘤反應(yīng)率(見圖6)。

2.7 毒副反應(yīng)

2.7.1 血液毒性反應(yīng):有 2 個(gè)研究［1，10］(共 1 304 人次)均報(bào)道了血液毒性反應(yīng)(包括貧血和粒細(xì)胞減少)的資料，meta分析結(jié)果顯示，2個(gè)研究間異質(zhì)性小(χ2=3.11，P=0.38，I2=3%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.08，95%CI=1.03～1.14，P=0.003)，提示與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，高劑量組治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者增加了血液毒性反應(yīng)(見圖7)。

2.7.2 非血液毒性反應(yīng):有3個(gè)研究［1，12-13］(共3 767人次)均報(bào)道了非血液毒性反應(yīng)(包括胃腸道反應(yīng)、水腫、皮疹、疲怠、出血、心臟毒性)的資料，meta分析結(jié)果顯示，對(duì)各項(xiàng)非血液毒性反應(yīng)，3個(gè)研究間異質(zhì)性均較小(χ2:0.11～1.38，P 均 ＞0.1，I2:0～28%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示:與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，高劑量組治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者增加了以下各項(xiàng)非血液毒性反應(yīng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。① 惡心 (RR=1.22，95%CI=1.09～1.36，P=0.0004)。② 嘔吐 (RR=1.40，95%CI=1.17～1.69，P=0.0003)。③ 腹瀉 (RR=1.19，95%CI=1.06～1.34，P=0.003)。④ 水腫(RR=1.20，95%CI=1.13～1.28，P ＜0.00001)。⑤ 皮疹(RR=1.72，95%CI=1.45～2.03，P ＜0.00001)。⑥ 疲怠(RR=1.18，95%CI=1.09～1.27，P ＜0.0001)。⑦ 出血(RR=1.97，95%CI=1.53～2.55，P ＜0.00001)。⑧心臟毒性(RR=2.07，95%CI=1.29～3.32，P=0.003)(見圖8)。

圖8 非血液毒性反應(yīng)(高劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較)Fig 8 Non-blood toxicity(high-dose imatinib group vs standard-dose imatinib group)

2.7.3 3 級(jí)以上毒性反應(yīng)發(fā)生率:有 3 個(gè)研究［1，10，12］(共788例患者)報(bào)道了3級(jí)以上毒性反應(yīng)發(fā)生率的資料，meta分析結(jié)果顯示:3個(gè)研究間異質(zhì)性較小(χ2=1.53，P=0.46，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.48，95%CI=1.33～1.65，P ＜0.00001)，提示與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，高劑量組治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者增加了3級(jí)以上毒性反應(yīng)發(fā)生率(見圖9)。

2.8 生存質(zhì)量 有1個(gè)研究［13］對(duì)用依馬替尼控制病情后停止服藥組和繼續(xù)服藥組進(jìn)行了生存質(zhì)量評(píng)價(jià):采用QLQC30評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果提示兩組病人在總的健康狀況、功能狀況和癥狀評(píng)分方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.50，95%CI=-11.17 ～18.17，P ＞0.05)(見圖10)。

3 討論

3.1 有效性和安全性分析 通過(guò)本研究，我們發(fā)現(xiàn):與標(biāo)準(zhǔn)劑量400 mg/d比較，高劑量組(600 mg/d或800 mg/d)依馬替尼雖然增加2年無(wú)疾病進(jìn)展生存率，但在2年總生存率、完全腫瘤反應(yīng)率、部分腫瘤反應(yīng)率方面兩組相似。在安全性方面，高劑量組依馬替尼不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重度均較400 mg/d組高。綜上所述，對(duì)不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者，增加劑量，病人未見明顯臨床獲益，還大大增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重度。說(shuō)明對(duì)不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者，依馬替尼的治療未顯示出明顯的量效依賴關(guān)系，高劑量的療效未優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量。有一個(gè)研究［13］報(bào)道了用依馬替尼(400 mg/d治療12個(gè)月)控制病情(達(dá)到CR、PR或SD)后，其中58例患者隨機(jī)接受持續(xù)治療或間斷治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn):間斷治療組的無(wú)疾病進(jìn)展生存率明顯低于持續(xù)治療組。在總的健康狀況、功能狀況和癥狀評(píng)分方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示依馬替尼間斷治療的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，而生存質(zhì)量未見改善。因此，依馬替尼治療GISTs取得療效后，應(yīng)持續(xù)服藥，以免引起疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加。但僅納入一個(gè)研究，例數(shù)太少，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)亦不高，需要今后更多符合循證醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究以增加證據(jù)的強(qiáng)度。

3.2 納入研究的局限性 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入5篇文獻(xiàn)(4個(gè)研究)，雖然是多中心多國(guó)家的研究，但依然存在方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)道結(jié)果不足的問(wèn)題:① 隨機(jī)的影響:有1個(gè)研究［13］僅提及“randomized”，但未描述具體的隨機(jī)方法和分配隱藏，有可能導(dǎo)致選擇性偏倚。②盲法的影響:有3個(gè)研究［10-11，13］明確說(shuō)明未采用盲法，另2個(gè)研究［1，12］提及“對(duì)治療過(guò)程不設(shè)盲法”，但未描述對(duì)結(jié)果測(cè)量者是否采用盲法。因此可能存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量性偏倚的可能性。③不同基因型對(duì)本研究結(jié)果的影響:現(xiàn)有研究已表明［14］:表達(dá)不同基因突變型的GISTs患者對(duì)依馬替尼的療效差異很大，在c-kit陽(yáng)性的GISTs患者中，主要突變位點(diǎn)位于外顯子11(占67%)，這部分患者對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)良好，還有約10%的GISTs患者c-kit突變位點(diǎn)在外顯子9，目前認(rèn)為這部分患者對(duì)伊馬替尼的治療反應(yīng)不如外顯子11突變的患者好，通常預(yù)后較差。而納入的4個(gè)研究，有3個(gè)研究［1，11-12］在隨機(jī)分組前，均未對(duì)納入的c-kit陽(yáng)性GISTs患者進(jìn)行不同基因突變型的分層分析。因此，兩組發(fā)生不同基因突變型的風(fēng)險(xiǎn)高低可能存在較大差異，其基線的可比性受到質(zhì)疑，從而可能影響本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。④ 根據(jù)CT和PET判定依馬替尼對(duì)GISTs的治療反應(yīng)對(duì)本研究結(jié)果的影響:對(duì)實(shí)體腫瘤的治療反應(yīng)傳統(tǒng)上是根據(jù)腫瘤的大小來(lái)判定的，比如“SOGC”的判斷標(biāo)準(zhǔn)或“RECIST”的判斷標(biāo)準(zhǔn)。但是用這些標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估依馬替尼治療GISTs的反應(yīng)是不敏感的。因?yàn)橐礼R替尼治療GISTs后腫瘤體積的變化往往發(fā)生較晚。有的患者治療有效僅表現(xiàn)在腫瘤密度的下降變?yōu)槟倚?，而腫瘤大小無(wú)明顯改變。另外一些患者在原先存在的病灶內(nèi)出現(xiàn)了新的增強(qiáng)結(jié)節(jié)病灶，也就是“耐藥克隆結(jié)節(jié)”，腫瘤大小無(wú)任何改變［15］。所以單純依靠CT根據(jù)病灶大小評(píng)價(jià)療效可能會(huì)出錯(cuò)。正電子發(fā)射斷層顯像(PET)是目前公認(rèn)可以早期評(píng)價(jià)伊馬替尼治療GISTs療效的影像學(xué)手段，但價(jià)格昂貴，以及約20%的病灶不能顯示，成為制約PET評(píng)價(jià)的不利因素［16］。而納入的4個(gè)研究中，均應(yīng)用CT或MRI，極少數(shù)病人應(yīng)用PET根據(jù)腫瘤的大小來(lái)判定依馬替尼的治療反應(yīng)，從而可能影響本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。⑤ 所有的研究均排除了伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全患者;年齡 ＜15歲的患者;c-kit(即CD117)表達(dá)陰性的患者;懷孕、哺乳的女性患者;在注冊(cè)4周之內(nèi)接受化療的患者;同時(shí)患第二種惡性腫瘤的患者。所以在這類病人應(yīng)用依馬替尼時(shí)，其安全性及有效性有待進(jìn)一步研究。

3.3 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性 ①未手工檢索雜志。②未進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)。③納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析的研究數(shù)目有限(5篇文獻(xiàn)，4個(gè)研究)，無(wú)法使用漏斗圖對(duì)發(fā)表性偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.4 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的意義和對(duì)未來(lái)研究的啟示本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示:①對(duì)不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GISTs患者，增加劑量，病人未見明顯臨床獲益，還大大增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重度。依馬替尼的治療未顯示出明顯的量效依賴關(guān)系，高劑量的療效未優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量。②依馬替尼治療GISTs取得療效后，應(yīng)持續(xù)服藥，以免引起疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加。鑒于納入的臨床試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，存在多種局限性。間斷治療組和持續(xù)治療組納入的研究只有一個(gè)，樣本含量亦少，可能對(duì)本研究的結(jié)果有影響，故對(duì)上述結(jié)果的解釋應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。建議今后的研究應(yīng)致力于提高研究質(zhì)量，充分隨機(jī)分組，并切實(shí)做好分配隱藏，對(duì)可實(shí)施盲法的試驗(yàn)，盡量采用有效的盲法，如果實(shí)施過(guò)程設(shè)盲困難，也應(yīng)盡可能做到單盲，盲法評(píng)價(jià)療效(對(duì)結(jié)果測(cè)量者實(shí)施盲法)。研究報(bào)告應(yīng)采用國(guó)際通用的“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)”，詳盡清楚地描述研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程。關(guān)注伴有肝、腎功能和心功能不全的GISTs患者。隨機(jī)分組前，對(duì)納入的GISTs患者基因突變型進(jìn)行分層分析，有助于臨床進(jìn)行療效評(píng)估和預(yù)后判斷。評(píng)估依馬替尼治療GISTs的反應(yīng)采用目前公認(rèn)較好的根據(jù)CT對(duì)比增強(qiáng)掃描為基礎(chǔ)的Choi標(biāo)準(zhǔn)［17］，該標(biāo)準(zhǔn)綜合考慮腫瘤密度和大小的變化，可以更敏感、準(zhǔn)確地評(píng)估伊馬替尼的早期療效。

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