ghrelin與功能性消化不良

蔡順天，王巍峰，楊云生 審校

1.解放軍總醫(yī)院消化科，北京 100853;2.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院

ghrelin是1999年Kojima等發(fā)現(xiàn)的生長激素促分泌激素受體(GHSR)的內(nèi)源性配體，由28個(gè)氨基酸組成的一種腦腸肽，它在體內(nèi)主要由胃X/A樣細(xì)胞分泌。除了可以刺激生長激素釋放以外，ghrelin與胃腸道功能、能量代謝、垂體內(nèi)分泌功能、免疫因子、心血管系統(tǒng)，甚至腫瘤等密切關(guān)系，顯示了其功能的多樣性［1-2］。功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是消化內(nèi)科門診常見疾病，癥狀包括餐后飽脹不適、早飽、上腹痛、上腹、燒灼感等。FD發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響人類的健康，越來越受到人們的關(guān)注。新近的研究表明ghrelin與FD有密切關(guān)系，F(xiàn)D患者血清ghrelin水平較正常對(duì)照組發(fā)生改變，通過改變血清ghrelin水平也可影響FD患者胃腸道狀態(tài)［3］。本文就此關(guān)系作一介紹。

1 ghrelin及其在胃腸道的作用

ghrelin是目前唯一的GHSR的內(nèi)源性配體，循環(huán)中的ghrelin主要由胃X/A樣細(xì)胞產(chǎn)生，有酰基化和去?；瘍煞N存在形式。在血液中，?；膅hrelin只占很少的一部分，其?；^程由ghrelin?；D(zhuǎn)移酶(ghrelin O Acy ltrasferase，GOAT)完成。在功能上，?；痝hrelin通過GHSR-1a發(fā)揮作用，而GHSR-1a廣泛分布于人體各個(gè)組織，如下丘腦、垂體、海馬、大腦皮質(zhì)、胃、腸、胰、腎、心肌、腎上腺、肺、卵巢和肌肉等。由此可見，ghrelin在消化、神經(jīng)、內(nèi)分泌、心血管、生殖及免疫系統(tǒng)方面均可能起作用［4］。去?；痝hrelin可能通過非GHSR依賴的途徑對(duì)胃腸功能、內(nèi)分泌、免疫功能等產(chǎn)生部分影響［5］。但酰基化修飾對(duì)于ghrelin與受體GHSR結(jié)合以及通過血腦屏障是必要的，故目前仍認(rèn)為?；痝hrelin是其主要的活性形式。

大腦和胃腸道之間通過神經(jīng)及激素相互影響，共同調(diào)節(jié)食欲、進(jìn)食、消化，形成腦-腸軸。消化不良則是腦-腸軸失衡的表現(xiàn)?？崭?、進(jìn)食及消化過程會(huì)引起許多胃腸激素的分泌，如GLP-1、SS、淀粉不溶素、瘦素、胃動(dòng)素、ghrelin等，而這些胃腸激素也會(huì)反作用于這些過程，當(dāng)這些激素分泌異常時(shí)就可能導(dǎo)致消化不良的發(fā)生。ghrelin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種腦腸肽，其初始結(jié)構(gòu)、氨基酸序列與胃動(dòng)素相似，有36%的同源性，故又被稱為胃動(dòng)素相關(guān)肽。許多研究表明ghrelin有促進(jìn)食欲、促進(jìn)胃酸分泌和類似胃動(dòng)素樣的促進(jìn)胃排空、增強(qiáng)胃動(dòng)力的胃腸道運(yùn)動(dòng)效應(yīng)，并與神經(jīng)肽、增食因子協(xié)同作用，增進(jìn)攝食。實(shí)驗(yàn)表明ghrelin可以通過迷走神經(jīng)增加胃的排空率，促進(jìn)胃動(dòng)力［5］。但也有實(shí)驗(yàn)顯示，ghrelin受體拮抗劑和神經(jīng)肽Y(NPY)的免疫失效可以阻斷中樞給予ghrelin所致的促動(dòng)力作用，而不能阻斷外周給予ghrelin的促動(dòng)力作用，提示ghrelin這些功能的實(shí)現(xiàn)有通過迷走神經(jīng)通路，也有通過血分泌、旁分泌直接作用于胃腸道特異受體［6-7］。除了增加胃動(dòng)力，ghrelin還能縮短小腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)的周期［8］。

2 功能性消化不良

消化不良根據(jù)其病因可分為器質(zhì)性消化不良(OD)和功能性消化不良(FD)兩大類。OD的病因包括消化性潰瘍、膽石病、胃食管反流病、良惡性腫塊等消化道疾病，也可由其他系統(tǒng)疾病引起。而FD則無明確的病因，屬于功能性胃腸病中胃十二指腸疾病中的一類，以往也稱作非潰瘍性消化不良、特發(fā)性消化不良等。FD是消化系統(tǒng)常見疾病，臨床上主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、飽脹、上腹疼痛等。按照最新的羅馬Ⅲ分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，功能性消化不良按其臨床表現(xiàn)可分為餐后不適綜合征(PDS)和上腹痛綜合征(EPS)兩大類。

羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間要求是在診斷前癥狀至少存在6個(gè)月，且最近3個(gè)月內(nèi)癥狀活動(dòng)。FD的癥狀標(biāo)準(zhǔn)必須包括以下的一項(xiàng)或多項(xiàng):① 餐后飽脹不適;② 早飽;③上腹痛;④ 上腹燒灼感，并且無明顯的器質(zhì)性病變能夠解釋上述癥狀。其中PDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)是:①進(jìn)食普通量的食物后出現(xiàn)餐后飽脹感，每周發(fā)作數(shù)次;②早飽致使不能完成平常餐量的進(jìn)食，每周發(fā)作數(shù)次。PDS的支持診斷有:① 出現(xiàn)上腹脹、餐后惡心或過度噯氣;②可與EPS并存。EPS的診斷標(biāo)準(zhǔn):① 至少中等程度的上腹部疼痛或燒灼感，每周至少1次;②上腹疼痛為間斷性;③疼痛不放散或不存在于腹部其他區(qū)域、胸部;④ 腹痛不因排便或排氣而緩解;⑤ 不符合膽囊或Oddi括約肌功能紊亂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。EPS的支持診斷有:①疼痛可為燒灼樣，但不向胸骨后傳導(dǎo);②上腹痛通常與進(jìn)食有關(guān)，進(jìn)食可誘發(fā)或緩解疼痛，但是禁食時(shí)也可發(fā)生;③ 可與 PDS并存［9-10］。

盡管FD的發(fā)病機(jī)制還不清楚，以下這些因素可能在其發(fā)生、發(fā)展過程起重要作用:① 內(nèi)臟高反應(yīng)性:包括對(duì)胃腸道擴(kuò)張、胃酸、慢性炎癥的敏感性增高;②胃腸道動(dòng)力障礙:包括餐后胃竇低動(dòng)力、胃體舒張減弱、胃排空能力降低、胃電活動(dòng)節(jié)律改變、胃食管返流、胃十二指腸返流等;③內(nèi)分泌和/或神經(jīng)傳導(dǎo)異常，F(xiàn)D患者常伴有血清胃腸激素的改變，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腸神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常也可導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)障礙;④胃酸分泌改變:包括胃酸分泌過多，幽門螺桿菌感染等;⑤精神心理因素，可能通過影響內(nèi)分泌及神經(jīng)傳導(dǎo)作用于胃腸道;⑥ 遺傳因素:易感基因的遺傳［3］。由此可見FD是一種生物、心理及社會(huì)多因素共同作用的疾病。

3 ghrelin與FD

食物從進(jìn)入口腔到到消化、吸收及排泄的整個(gè)過程均會(huì)引起胃腸激素分泌情況的變化，而胃腸激素的改變會(huì)引起腸道功能的改變從而影響食物的消化、吸收及排泄，當(dāng)機(jī)體的胃腸道不能完成這樣的適應(yīng)時(shí)，便會(huì)出現(xiàn)功能的障礙。大量研究表明一些胃腸激素分泌紊亂與FD患者胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙密切相關(guān)，如胃動(dòng)素、瘦素、膽囊收縮素、血管活性腸肽、ghrelin等。ghrelin因其促進(jìn)胃腸動(dòng)力作用，受到不少關(guān)注，新近的研究提示ghrelin與FD有一定的關(guān)系(見表1)。

表1 ghrelin與FDTab 1 Ghrelin and functional dyspepsia

由表1可以看出，ghrelin與FD的關(guān)系還無一致的結(jié)論，而且關(guān)系復(fù)雜。Lanzini等還在觀察中設(shè)計(jì)了麥膠性腸病組，得出患者ghrelin水平升高是由于營養(yǎng)不良導(dǎo)致，而不是腸道黏膜炎癥。然而，Stec-Michalska的研究則顯示FD患者中伴H.pylori(+)者血清ghrelin水平較 H.pylori(－)高，提示與炎癥有一定關(guān)系［18］。Akamizu等的觀察表明，老年女性患者血清ghrelin水平顯著低于健康年輕女性，而老年男性與其對(duì)照組則無此發(fā)現(xiàn)，但同時(shí)也指出先前Kellokoski的研究提示雌激素可促進(jìn)ghrelin分泌，故結(jié)果有待調(diào)整。此外，還有學(xué)者觀察到消化道潰瘍患者血清ghrelin水平較正常對(duì)照組高，提示胃腸道黏膜損壞也可影響ghrelin的分泌［19］。血清ghrelin水平與胃排空關(guān)系也同樣存在爭論，有研究提示大部分FD患者存在胃排空延遲，且酰基化的ghrelin與胃排空Tmax有顯著關(guān)系(P ＜0.01)［16］，而另外一些研究則觀察不到這種現(xiàn)象。在精神心理狀況與ghrelin方面，Shinomiya指出?；膅hrelin血清水平與FD患者癥狀程度相關(guān)，國內(nèi)陳瑩的研究提示精神心理狀況與FD患者癥狀程度相關(guān)，但相關(guān)研究均未顯示精神心理狀況與血清ghrelin水平有密切關(guān)系［14-15］。但值得注意的是，以上相關(guān)研究均提示FD患者餐前、餐后ghrelin水平無明顯變化，而健康對(duì)照組中則觀察到了有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變化，說明FD患者ghrelin水平無反應(yīng)性變化可能在發(fā)病過程起一定的作用。而且大多數(shù)研究傾向?；膅hrelin與PDS型FD有一定關(guān)系，也進(jìn)一步支持胃腸動(dòng)力障礙在功能性消化不良發(fā)病中的作用。

在實(shí)驗(yàn)性研究中，Masuda等發(fā)現(xiàn)小鼠靜脈內(nèi)注射ghrelin可誘發(fā)胃的收縮反應(yīng)，阿托品和迷走神經(jīng)切斷術(shù)可以阻斷這種效應(yīng)［20］。另一些動(dòng)物研究則發(fā)現(xiàn)ghrelin及其激動(dòng)劑-生長激素釋放肽6可以顯著增強(qiáng)小鼠的胃排空，ghrelin的刺激作用較后者更強(qiáng)，且ghrelin的作用呈劑量依賴性，同時(shí)指出ghrelin及其激動(dòng)劑是通過興奮腸神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)和迷走神經(jīng)來加快胃排空［21］。在上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)增加體內(nèi)ghrelin水平可以促進(jìn)胃排空之后，Murray等研究了ghrelin對(duì)糖尿病胃輕癱患者胃排空的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈注射ghrelin可以增強(qiáng)糖尿病胃輕癱患者的胃排空，認(rèn)為ghrelin及其類似物將成為一類新的胃動(dòng)力促進(jìn)劑［22］。此外，Akamizu等在實(shí)驗(yàn)性研究中，則對(duì)FD患者(n=6)行靜脈注射ghrelin，結(jié)果顯示可以提高患者饑餓感和食欲，且成劑量依賴關(guān)系，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.084)。這種效果延續(xù)到了停止注射后1周，特別是心理狀況改善明顯的患者，提示ghrelin有可能成為FD治療的一個(gè)靶點(diǎn)，也說明了精神心理因素在FD的發(fā)展過程中可能起一定作用，當(dāng)然也可能是ghrelin對(duì)胃腸功能的急性作用使得胃腸黏膜發(fā)生改變，進(jìn)而使功能變化持續(xù)一段時(shí)間。在實(shí)驗(yàn)觀察中，所有入選對(duì)象均未出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)，血液生化、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、精神心理狀況評(píng)分等也無明顯改變［23］。然而，在胃動(dòng)素用于治療功能性胃腸病因嚴(yán)重的副作用而停止應(yīng)用的背景下，作為與胃動(dòng)素家族最相近的胃腸激素，ghrelin的使用應(yīng)更加謹(jǐn)慎，需要更多、更大樣本的研究來驗(yàn)證［24］。

4 問題與展望

目前研究對(duì)ghrelin與FD之間關(guān)系的結(jié)果多種多樣，可能與以下因素有關(guān):①還無統(tǒng)一的血清ghrelin水平測定方法，各個(gè)研究的測定結(jié)果可能有所偏差;②影響血清ghrelin水平的因素很多，由上述的研究我們可以發(fā)現(xiàn)患者的性別、年齡、FD分型、攝食情況、體質(zhì)量指數(shù)均對(duì)血清ghrelin水平有影響;③ghrelin有?；腿ヵ；瘍煞N血清型，F(xiàn)D則包括PDS和EPS兩種分型，且FD患者的疾病分型可能發(fā)生轉(zhuǎn)換或同時(shí)含有兩種臨床表型，使ghrelin與FD的關(guān)系更加復(fù)雜;④對(duì)于ghrelin與胃排空關(guān)系，不同研究選用的食物性質(zhì)不一樣，而且多采用液體食物，固體與液體胃排空過程不一致，ghrelin對(duì)不同食物的作用或反應(yīng)還不清楚;⑤上述研究中，部分納入樣本太小，結(jié)果不能反映總體情況。所以，在將來的研究中我們需要:①可靠及統(tǒng)一的ghrelin測定方法;②統(tǒng)一的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，使研究對(duì)象基線更加一致;③對(duì)不同種類的ghrelin和不同類型的FD分別研究;④ 而ghrelin與胃排空關(guān)系研究，則需要使用同一類型的食物;⑤擴(kuò)大樣本量或進(jìn)行多中心研究。

盡管ghrelin與FD的關(guān)系尚不一致，但目前的研究提示ghrelin特別是?；膅hrelin與FD可能關(guān)系密切，ghrelin用于治療FD也顯示了一定的潛力。但作為新的多功能胃腸激素，ghrelin及其類似物的促胃腸動(dòng)力作用及可能出現(xiàn)的副作用等值得深入研究。

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