楊 帆, 井明冉, 陳紅梅, 袁 萱, 鄭秋生*
(1.石河子大學(xué)藥學(xué)院, 新疆特種植物藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,新疆 石河子 832002; 2.石河子市藥檢所, 新疆 石河子 832002; 3.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院, 甘肅 蘭州 730030)
[綜 述]
中藥誘導(dǎo)分化治療腫瘤的研究現(xiàn)狀
楊 帆1, 井明冉2, 陳紅梅1, 袁 萱3, 鄭秋生1*
(1.石河子大學(xué)藥學(xué)院, 新疆特種植物藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,新疆 石河子 832002; 2.石河子市藥檢所, 新疆 石河子 832002; 3.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院, 甘肅 蘭州 730030)
中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化是治療腫瘤發(fā)展的一個(gè)新的領(lǐng)域。本文主要就來自中藥的的單一化合物、單味或復(fù)方中藥對(duì)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化作用的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了回顧, 并對(duì)存在的問題和應(yīng)用前景進(jìn)行討論。 作者查閱了 1994—2012年的相關(guān)文獻(xiàn),進(jìn)一步探討中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的機(jī)制。中藥從整體出發(fā),以多靶點(diǎn)、多途徑、多種方式作用于惡性腫瘤細(xì)胞,誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞分化,對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞的負(fù)影響較小。研究中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化,可以為發(fā)現(xiàn)與研究腫瘤誘導(dǎo)分化劑開辟了新的思路和方法,同時(shí)也能夠?yàn)橹兴幹委熌[瘤提供了嶄新的研究途徑。
中藥;腫瘤;分化;信號(hào)通路
最近幾年,世界醫(yī)療界研究的熱門話題之一是借助分子生物學(xué)技術(shù)為研究手段,以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化來討論腫瘤的中藥治療問題。 誘 導(dǎo)分化 (induction of differentiation)是指惡性腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外分化誘導(dǎo)劑作用下,向正常或接近正常細(xì)胞方向分化逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象,誘導(dǎo)分化治療打破了“腫瘤細(xì)胞一旦生成就永遠(yuǎn)是腫瘤細(xì)胞[1]” 的說法, 彌補(bǔ)了傳統(tǒng)化療的不足,也為中藥抗腫瘤作用的研究提供了新思路。其特點(diǎn)在于不殺傷腫瘤細(xì)胞,而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正常或接近正常的細(xì)胞[2-7]。 中藥作用于機(jī)體可以非特異性地提高機(jī)體的免疫水平,促進(jìn)機(jī)體正常的生理功能,誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞分化為正常細(xì)胞。中醫(yī)藥這種辯證論治的概念,從整體出發(fā),既考慮了局部的治療,又對(duì)患者的全身狀況進(jìn)行系統(tǒng)的調(diào)理,扶正祛邪,標(biāo)本兼治,顯示了中藥誘導(dǎo)惡性腫瘤分化的巨大潛力,所以本文就中藥誘導(dǎo)惡性腫瘤分化的現(xiàn)狀做一簡要綜述。
發(fā)育生物學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤本身是一種分化障礙的疾病,是在分化過程中由于正?;蚬δ苁芸赜阱e(cuò)誤的表達(dá)程序所致[8]。 自然界大多數(shù)生物是由一個(gè)受精卵分裂成胚胎細(xì)胞,再由胚胎細(xì)胞分化成各種具有特殊功能的細(xì)胞,并進(jìn)一步分化成各種組織與器官。這個(gè)過程是一個(gè)嚴(yán)密調(diào)節(jié)的程序控制過程,細(xì)胞在發(fā)生可識(shí)別分化之前,基因是有選擇有秩序地被抑制或者激活,從而決定了細(xì)胞未來的發(fā)育命運(yùn),向著特定的方向分化,多數(shù)情況下終末細(xì)胞不再具有增殖能力,而有些細(xì)胞喪失某些終末分化細(xì)胞的性狀,在不同程度上缺乏正常細(xì)胞成熟的形態(tài)和完整的功能,對(duì)正常的分化調(diào)節(jié)機(jī)制缺乏反應(yīng),最終變成無限增殖的腫瘤細(xì)胞,可以認(rèn)為,惡性腫瘤是細(xì)胞分化和胚胎發(fā)育過程中分化障礙的一種異常表現(xiàn)[9]。
也有證據(jù)顯示腫瘤通常來自于一些未分化或微分化的干細(xì)胞, 在組織更新時(shí)產(chǎn)生的異常分化。 Roya等[10]認(rèn)為腫瘤可能是干細(xì)胞在自我更新過程中由于多基因突變以及一些蛋白的異常表達(dá),細(xì)胞失去正常調(diào)控而停止在分化的某一階段,從而無限制增殖。但腫瘤也可能發(fā)生在這幾種細(xì)胞內(nèi)。例如前體細(xì)胞,進(jìn)一步分化的細(xì)胞,在干細(xì)胞階段可能已發(fā)生基因多位點(diǎn)突變,長期積累,我們所說的干細(xì)胞在分化成熟的進(jìn)程中,在某一階段再一次受到誘變物的刺激,就進(jìn)一步發(fā)展為質(zhì)的變化,也就是我們所說的腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞在一定比例上也存在著部分分化,甚至完全分化的子代細(xì)胞。證明如果給腫瘤細(xì)胞一定的條件,它們可能分化成為接近正常細(xì)胞又或者是正常細(xì)胞,這為腫瘤的誘導(dǎo)分化治療提供了可靠的理論依據(jù)。
在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中, 活性氧 (ROS) 扮演著重要的角色[11-16]。 細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的 ROS 時(shí), ROS 可能攻擊細(xì)胞內(nèi)的DNA, 導(dǎo)致 DNA損傷, 如果這種損傷得不到機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的監(jiān)視、修復(fù),機(jī)體便不可避免的發(fā)生腫瘤。
從很早以前我國就有中醫(yī)藥對(duì)惡性腫瘤的治療,有許多治療方法和經(jīng)驗(yàn)可以借鑒。近年來不少學(xué)者使用某些中藥對(duì)惡性腫瘤的誘導(dǎo)分化進(jìn)行了探索。由于中藥成分復(fù)雜,中藥在誘導(dǎo)腫瘤分化方面的作用機(jī)制尚不明確。
2.1 中藥有效成分誘導(dǎo)腫瘤分化 目前, 在中藥治療腫瘤細(xì)胞分化的研究方面,國內(nèi)外學(xué)者對(duì)中藥提取的單一化合物的藥理作用進(jìn)行了研究,不同化合物對(duì)不同的腫瘤細(xì)胞株和作用靶點(diǎn)有所不同, 結(jié)果見表1。
表1 中藥有效成分誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化
中藥對(duì)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化治療,其評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)是分化指標(biāo)的出現(xiàn),腫瘤惡性表征的消失。應(yīng)該綜合研究細(xì)胞的形態(tài)、功能以及生物學(xué)行為三個(gè)方面的指標(biāo),所觀察的分化指標(biāo)應(yīng)充分反映分化特征,只研究其中某項(xiàng)指標(biāo),無法證明腫瘤細(xì)胞分化的可靠性。表1概括了來自中藥有效成分誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的研究情況。這些化合物作用于癌細(xì)胞后,能誘導(dǎo)癌細(xì)胞出現(xiàn)分化現(xiàn)象,癌細(xì)胞向近似正常細(xì)胞方向發(fā)生分化。以上這些化合物的結(jié)構(gòu),可以發(fā)現(xiàn)其中大部分都含有羥基,具有抗氧化的作用。說明調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)與誘導(dǎo)腫瘤分化關(guān)系密切。細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、壞死等現(xiàn)象密切相關(guān),正常生理情況下, 體內(nèi) ROS不斷產(chǎn)生和清除, 而在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中細(xì)胞內(nèi) ROS的產(chǎn)生和清除失衡。 因此利用外源抗氧化物調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài),可能會(huì)改變其分化狀態(tài)。為中藥誘導(dǎo)分化治療惡性腫瘤提供了新思路,也為篩選新的抗癌藥物提供了理論依據(jù)。
新疆特種植物藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室對(duì)異甘草素[isoliquiritigenin, ISL] 能夠誘導(dǎo)腫 瘤細(xì)胞分化 的 抗腫瘤作用進(jìn)行了全面的研究。 李德芳等[28]發(fā)現(xiàn)異甘草素能夠誘導(dǎo)HL-60 細(xì)胞分化, 并且呈時(shí)間及劑量依賴性, 10 μg/mL異甘草素處理72 h后, 細(xì)胞分化程度最大。 此外, 素在口服高劑量 20 μg/mL時(shí), 能抑制荷瘤小鼠 U14和宮頸癌 S180細(xì)胞的增值并且當(dāng)異甘草素與環(huán)磷酰胺聯(lián)用時(shí), 20 mg/kg和40 mg/kg有增效減毒作用。
陳紅梅等[29]發(fā)現(xiàn) NADPH氧化酶在異甘草素誘導(dǎo) HL-60 細(xì)胞分化過程中發(fā)揮重要的作用, 這與 NADPH氧化酶產(chǎn)生的超氧陰離子有關(guān)。此外,細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的變化可能是異甘草素誘導(dǎo) HL-60 細(xì)胞分化的另一個(gè)原因, 這與核 因 子 NF-E2 相 關(guān) 因 子 (Nrf2)-抗 氧 化 反 應(yīng) 元 件 (ARE) 通路的激活有關(guān)。
2.2 中藥復(fù)方誘導(dǎo)腫瘤分化 中藥復(fù)方制劑能直接作用于腫瘤細(xì)胞或調(diào)節(jié)腫瘤患者的免疫功能,從而增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。中藥復(fù)方制劑中含有多種生物活性的成分,因此,抗腫瘤作用是非常廣泛,它既能抑制腫瘤細(xì)胞的增生、凋亡和誘導(dǎo)分化,增強(qiáng)宿主免疫功能,又能抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移和腫瘤新生血管形成,還可以減少化療不良反應(yīng),抑制腫瘤耐藥性并且能減輕腫瘤炎癥等多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。中藥各個(gè)有效成分之間相互協(xié)同、多靶點(diǎn)的作用于腫瘤細(xì)胞。
楊新中等[30]研究的中藥復(fù)方制劑 ( 苦參、 黃芪、 雄黃當(dāng)歸等藥物組成)作用于人早幼粒白血病細(xì)胞株時(shí)發(fā)現(xiàn)該復(fù)方制劑可以抑制人早幼粒白血病細(xì)胞株的增殖,能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化,當(dāng)腫瘤細(xì)胞分化后,我們可以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞NBT還原能力增強(qiáng)。 同時(shí), 吞噬能力也在不斷增強(qiáng), 其細(xì)胞的分化率和吞噬功能與維甲酸相當(dāng)。綜上所述,該中藥抗癌復(fù)方制劑能夠誘導(dǎo)人早幼粒白血病細(xì)胞株分化。黃世林等[31]研究的復(fù)方青黛片 ( 丹參、 青黛、 雄黃、 太子參等)也有類似的作用。
董軍等[32]用益氣養(yǎng)陰方 ( 黃精、 生地黃、 女貞子各24 g, 蒲公英、 小薊、 白花蛇舌草、 太子參、 黃芪、 半枝蓮各 30 g, 麥冬、 天冬各 15 g, 茯苓、 白術(shù)各 12 g, 旱蓮草 18 g, 甘草 5 g) 給 L7217白血病小鼠灌胃 7 d 后, 小鼠血液中的核細(xì)胞數(shù)和對(duì)照組相比明顯降低。在油鏡下我們能夠觀察到這些形態(tài)學(xué)變化:大多數(shù)核細(xì)胞是成熟的分葉核粒細(xì)胞,細(xì)胞核畸形并且呈分葉狀,粒細(xì)胞的顆粒逐漸消失,同時(shí)淋巴細(xì)胞漿逐漸減少,細(xì)胞核與細(xì)胞漿的比例明顯上升。 這些可以證明益氣養(yǎng)陰方能夠誘 導(dǎo) L7217白血病癌細(xì)胞分化。
紫龍金片[33-37](原名白龍片) 從細(xì)胞的分子水平來研究中藥復(fù)方對(duì)惡性腫瘤的分化治療。它通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期以及相關(guān)基因 (癌基因、 抑癌基因), 調(diào)控細(xì)胞周期蛋白(Cyclin) 、 周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 和周期蛋白激酶抑制因子 (CKI) 等, 對(duì)細(xì)胞分化和去惡化相關(guān)基因以及細(xì)胞周期引擎分子進(jìn)行調(diào)控,從而使周期失控的癌細(xì)胞恢復(fù)至正常的周期節(jié)律。
王國紅等[38]在人成骨肉瘤細(xì)胞 MG-63 的誘導(dǎo)分化 中,使細(xì)胞發(fā)生 G0/G1期阻滯, 下調(diào)細(xì)胞中癌基因 c-fos、 c-myc的表達(dá), 上調(diào)抑癌基因 Rb 和 p27 的表達(dá), 從而證明中藥有效成分人參皂苷 Rg1、 肉桂酸、 丹參酮ⅡA及其組合誘導(dǎo)人成骨肉瘤細(xì)胞終末分化與細(xì)胞周期有關(guān)。
胡向陽等[39]依據(jù)丹參、 藜蘆水煎液和經(jīng)大鼠丹參、 藜蘆含藥血清對(duì)體外培養(yǎng)的 MSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞誘導(dǎo)分化作用, 在丹參誘導(dǎo) MSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化研究基礎(chǔ)上,發(fā)現(xiàn)丹參和藜蘆這一對(duì)相反中藥飲片在一起共煎后,誘導(dǎo)MSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化效應(yīng)優(yōu)于丹參單獨(dú)使用。
杜垚森[40]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯、 黃芩、 柴胡以及黃芩柴胡配伍在體外均有誘導(dǎo) HL-60 細(xì)胞分化作用, 柴胡皂苷 d 與黃芩苷組成的配伍組, 在墨汁吞噬實(shí)驗(yàn), NBT還原實(shí)驗(yàn)、 免疫組化的檢測(cè)上,效果是最明顯的,說明其有可能是小柴胡湯發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化作用的有效部位。
腫瘤并非單一性疾病,而是一個(gè)以許多細(xì)胞異常增生的病理改變?yōu)樘卣鞯亩喾N疾病的統(tǒng)稱。導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生的原因也是非常多的,而中藥復(fù)方及其制劑以益氣養(yǎng)陰、調(diào)補(bǔ)脾腎、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀為立法,具有多方位、多靶點(diǎn)、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)勢(shì),符合腫瘤多因素、多環(huán)節(jié)致病的機(jī)理。與單味中藥不同的是中藥復(fù)方是根據(jù)辨證結(jié)果論治,多味中藥組合,在某一癥狀的疾病型中效果突出。但是目前誘導(dǎo)腫瘤分化的復(fù)方中藥不足情況是比較少的結(jié)合具體證候模型,所以難以表現(xiàn)出復(fù)方中藥的優(yōu)點(diǎn),因而進(jìn)展緩慢,并且影響中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程和步伐。
中藥誘導(dǎo)腫瘤分化可能有以下方面作用:
3.1 中藥的有效成分可以影響細(xì)胞周期, 使細(xì)胞周期的G0/G1期比例增加而 G2/M期或 S 期比例下降, 影響腫瘤細(xì)胞的增殖與分化過程。 扶正抑瘤湯 (由黃芪、 當(dāng)歸、 莪術(shù)、 墓回頭等組成) 對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制靶點(diǎn)在 DNA合成的S期, 能夠抑制S期的腫瘤細(xì)胞的增值, G1期向 S期進(jìn)程的腫瘤細(xì)胞的 DNA合成和復(fù)制受到阻礙, 從而造成 G0/G1期細(xì)胞的阻滯,S期細(xì)胞的比例下降,使腫瘤細(xì)胞的增殖速度變慢[41]。
3.2 中藥作用于腫瘤細(xì)胞, 使細(xì)胞內(nèi)或血漿中 cAMP水平增高或 cAMP/cGMP比值增高。 在一些研究中發(fā)現(xiàn), 腫瘤的形成的另一種機(jī)制是由于控制細(xì)胞增殖、分化的信息傳遞通路中某一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常從而引起細(xì)胞生長過度。其中由 G蛋白介導(dǎo)的環(huán)磷腺苷酸-蛋白激酶 A(CAMP-PKA)與二酰基甘油-蛋白激酶 C(DNG-PKC) 兩條信號(hào)系統(tǒng)是非常重要的。 DNG-PKC信號(hào)系統(tǒng)能夠促使腫瘤細(xì)胞 DNA合成不斷增加, 對(duì)細(xì)胞增殖起到正調(diào)作用, 而 CAMP-PKA對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖能夠起到負(fù)調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)其分化。顧奎興[42]使用中藥 復(fù) 方 白 龍 片 可 使 人 胃 癌 MGC80-3 細(xì) 胞 內(nèi)cAMP-PKA信息系上調(diào) ( 促進(jìn)細(xì)胞分化, 抑制細(xì)胞增殖),而使 DAG-PKC系統(tǒng)下調(diào) (促進(jìn) DNA合成, 促使細(xì)胞增殖), 從而抑制胃癌細(xì)胞的不良分化和增殖。
3.3 中藥能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的關(guān)鍵是可以影響細(xì)胞內(nèi)酶的活性。 這些作用可能是通過細(xì)胞內(nèi) ROS起作用的。ROS可作為一種第二信使通過氧化一些關(guān)鍵靶分子 (如上述的 cAMP、 PKC) 調(diào)節(jié)多種進(jìn)程, 這些靶分子的氧化為MAPK信號(hào)通路的活化提供了必要的磷酸化條件, 從而為促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化開辟了一條 “綠色通道”, 除此之外,端粒酶的激活可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,端粒酶的活性的降低,可以中斷細(xì)胞周期進(jìn)程,因此,端粒長度的穩(wěn)定和端粒酶的激活導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的生長和增殖[43]。
3.4 撒亞蓮等[44]假說川芎嗪誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞的機(jī)制可能與川芎嗪是特異性鈣離子通道阻斷劑能阻斷鈣離子通道有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中,黃芩苷誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞 C17.2 向神經(jīng)元分化的機(jī)制與 ERK通路的激活有關(guān)。 在誘導(dǎo)神經(jīng)元分化的過程中, ER-β選擇性激活劑甘草苷元能夠使新生大鼠腦組織原代培養(yǎng)物中 Notch-2 基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)不斷降低, STAT705 位酪氨酸磷酸化水平也在降低, 說明黃芩苷也在誘導(dǎo)分化過程中涉及到 JAK/ STAT信號(hào)通路[45]。
研究中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為尋找和研究高效低毒的腫瘤誘導(dǎo)分化劑提供了思路和途徑,也為中藥治療腫瘤開辟了新的研究領(lǐng)域。單味中藥及其復(fù)方制劑通過各個(gè)有效成分相互協(xié)同作用于腫瘤細(xì)胞,致使我們對(duì)傳統(tǒng)中藥誘導(dǎo)分化的腫瘤細(xì)胞機(jī)制的研究缺乏深入的探討。而且目前我們主要采取細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)來誘導(dǎo)用中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化,其優(yōu)點(diǎn)在于分化實(shí)驗(yàn)重復(fù)性高,是中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的體內(nèi)分化實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。但腫瘤細(xì)胞株的生物學(xué)特性與體內(nèi)腫瘤存在著非常明顯的差異,單是依靠體外實(shí)驗(yàn)尚不能反映體內(nèi)腫瘤客觀的生物行為,所以我們還需要在以上欠缺的方面更深入的研究,期待具有純天然的中藥為惡性腫瘤的分化治療做出一定的貢獻(xiàn)。
[1] 張 豐,李 青,朱曉慧,等.DNA永生化鏈和腫瘤干細(xì)胞關(guān)系的初步研究[ J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2005, 26(13): 1209-1212.
[2] 王 濤,金 戈,李江濱.腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化研究進(jìn)展[ J] .河南腫瘤學(xué)雜志, 2002, 15(2):154-156.
[3] 王東進(jìn),施廣飛,姜 宏.中藥誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞的效應(yīng)[ J].中國組織工程研究與臨床康復(fù), 2010, 14 (45):8503-8506.
[ 4 ] 慕曉艷, 趙愛光.中藥誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào), 2007, 5(1):92-96.
[5] 李盛華,郭平德,王文晶.中藥誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)樣細(xì)胞分化的研究進(jìn)展[J].中國骨傷, 2010, 23(3): 233-235.
[6] 胡 俊,黃秀榕,祁明信,等.中藥誘導(dǎo)干細(xì)胞定向分化的研究進(jìn)展[J].中草藥, 2006, 37(1):147-149.
[7] 程 偉,鄔 偉,鄭國慶.中藥誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞的研究思路和方法[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2007, 25 (7):1403-1406.
[ 8 ] 王振義, 孫關(guān)林, 陳 竺.誘導(dǎo)分化療法應(yīng)用的現(xiàn)狀[J].中華血液學(xué)雜志, 1994, 15(2):105-107.
[9] 楊 恬.細(xì)胞生物學(xué)[M].北京: 人民衛(wèi)生出版社,2005:365.
[10] Reya T, Morrison S J, Clarke M F, et al.Stem cells cancer and cancer stem cells[ J].Nature, 2001, 414(11):105-111.
[11] 海春旭, 徐文麗.自由基醫(yī)學(xué)[M].西安: 第四軍醫(yī)大學(xué)出版社, 2006:334-338.
[12] 劉永彪, 劉 穎, 趙 杰, 等.SOD對(duì)電離輻射誘導(dǎo)不同腫瘤細(xì)胞 ROS 水平和凋亡的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2004,112(16):508-510.
[13] 蔡靈芝, 高 申, 楊亞平, 等.三種抗癌劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與活性氧產(chǎn)生關(guān)系的研究[J].中華血液學(xué)雜志, 2001,22(5):249-251.
[14] 易 靜, 高 飛, 史桂英, 等.腫瘤細(xì)胞固有活性氧水平與氧化砷促凋亡易感性的關(guān)系[J].中國癌癥雜志, 2001, 11 (5):425-428.
[15] 易 靜, 楊 潔.活性氧調(diào)控蛋白質(zhì)修飾影響腫瘤細(xì)胞行為機(jī)制的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 32(9): 1122-1127.
[16] 朱振勤, 張小軼, 陳季武, 等.白藜蘆醇抑制 HeLa細(xì)胞腫瘤活性的自由基機(jī)理[J].華東師范學(xué)學(xué)報(bào), 2002(2): 98-103.
[17] 高 峰, 潘曉鵬, 魏建華, 等.人參皂甙 Rh2 對(duì)小鼠黑色素瘤 B16 細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用研究 [ J].人參研究, 1995 (4):34-36.
[18] 郭 霞, 郭 昱.黃芩甙體外對(duì)人肝癌細(xì)胞 BEL-7402 的誘導(dǎo)分化作用[J].世界華人消化雜志, 2008, 16(10): 1119-1123.
[19] 駱霞崗.全反式維甲酸 (ATRA) 對(duì)人胰腺癌細(xì)胞生長及Survivin 基 因 表 達(dá) 的 影 響 [ D] .南 京: 南 京 中 醫(yī) 藥 大學(xué), 2006.
[20] 黎丹戎, 唐東平, 張麗生, 等.茶多酚對(duì)肝癌細(xì)胞生長及端粒酶活性抑制的研究[ J].腫瘤防治研究, 2001, 28(5): 367-368.
[21] Zhang L P, Jiang JK, Tam JW, et al.Effects ofmatrine on proliferation and differentiation in K562 cells[ J] .Leuk Res,2001, 25(9):793-800.
[22] 陳地龍, 劉永剛, 王亞平.人參多糖對(duì) K562 細(xì)胞增殖抑制及誘導(dǎo)分化的實(shí)驗(yàn)研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2005, 27 (6):517-520.
[23] 朱文淵, 黃濟(jì)群, 梁雪清.桂皮酸聯(lián)合維生素 C對(duì) HL-60的細(xì)胞誘導(dǎo)分化[J].腫瘤防治研究, 2003, 30(2):92-94.
[24] 趙晶晶, 魏 明, 呂艷青, 等.齊墩果酸對(duì) 3T3-L1 脂肪細(xì)胞分化及糖脂代謝的影響 [J].中 藥材, 2011, 34(4): 588-592.
[25] 趙連梅, 韓麗娜, 商曉輝, 等.木鱉子醇提物對(duì)黑素瘤 B16細(xì)胞增殖的抑制及其可能機(jī)制[J].中國腫瘤生物治療雜志, 2010, 17(1):13-18.
[26] Zhang B, Chen N, Cheng H M, et al.The Critical Role of Redox Homeostasis in Shikonin Induced HL-60 Cell Differentiation via Unique Modulation of the Nrf2/ARE Pathway[ J] .Oxid Med Cell Longev, 2012.doi:10.1155/2012/781516.
[27] 李曉光, 謝錦玉, 李文梅, 等.大蒜油誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞分化和凋亡的機(jī)制研 究[ J].中 華腫瘤 雜志, 1998, 20(5): 325-327.
[28] 李德芳, 王振華, 羅 鋒, 等.異甘草素的藥理作用研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥, 2010, 21(2):0362-0364.
[29] Cheng H M, Zhang B, Yao Y, et al.NADPH oxidse derived reactive oxygen species are involved in the HL-60 cellmonocytic differentiation induced by isoliquiritigenin [ J] .Molecules,2012, 17(11):13424-13438.
[30] 楊新中, 張建軍, 晏雪生, 等.中藥抗癌制劑對(duì) HL-60 細(xì)胞的分化誘導(dǎo)研究[J].湖北中醫(yī)學(xué)院報(bào), 1999, 1(3): 19-20.
[31] 黃世林, 郭愛霞, 向 陽, 等.復(fù)方青黛片為主治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床研究[J].中華血液學(xué)雜志, 1995,16(1):26-28.
[32] 董 軍, 李 哲, 李軍山, 等.益氣養(yǎng)陰方誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化的細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 1999, 23 (3):222-224.
[33] 汪 江, 顏維仁.紫龍金片配合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2008, 17(1):3-7.
[34] 鄒珊珊, 徐 榕, 何琪楊.復(fù)方中藥紫龍金克服腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的機(jī)制[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2010, 30 (6):601-606.
[35] 田志華, 梁云燕, 李振甫, 等.紫龍金片對(duì)人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7 增殖及 凋 亡的影 響 [ J].中國 中 西 醫(yī) 結(jié)合 雜 志,2010, 30(1):48-52.
[36] 彭 安, 申東蘭, 徐頌周.紫龍金誘導(dǎo) Bel-7402 人肝癌細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)研 究[ J].實(shí) 用癌癥 雜志, 2012, 27(2): 111-113.
[37] 李寶園, 梁云燕, 王代樹.抗癌中藥紫龍金與 HMBA對(duì)人胃癌細(xì)胞分化表型調(diào)控的比較研究[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2004, 35(6):556-558.
[38] 王國紅.人參皂甙 Rg1、 肉桂酸、 丹參酮ⅡA及其組合對(duì)人成骨肉瘤 MG-63 細(xì)胞終末分化的誘導(dǎo)研究 [D].廈門:廈門大學(xué), 2005.
[39] 胡向陽.丹參、 藜蘆對(duì)大鼠 MSCs分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞及SMNmRNA表達(dá)的影響 [D].廣州: 暨南大學(xué), 2008.
[40] 杜垚森.小柴胡湯及組分對(duì)體外培養(yǎng) HL-60 細(xì)胞增殖抑制和誘導(dǎo)分化研究 [D].四川: 成都中醫(yī)藥大學(xué), 2009.
[41] 戴恩來, 趙健雄, 朱玉真, 等.扶正抑瘤湯對(duì)腫瘤細(xì)胞周期及端粒酶影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2001, 21(10):760-762.
[42] 顧奎興.中醫(yī)藥治癌的思路與基因組學(xué)[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2002, 18(1):10-13.
[43] 秦 萍, 羊裔明, 屈 藝, 等.丹參酮ⅡA誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化前后端粒酶活性變化[J].華西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2002,33(3):397-400.
[44] 撒亞蓮, 李海標(biāo).川芎嗪誘導(dǎo)大鼠骨髓間質(zhì)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞的研究 [ J].解剖 學(xué)報(bào), 2003, 34(5): 514-517.
[45] 孫 雷.從雌激素樣活性解析中藥誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2012, 32(4):547-551.
R285.5
:A
:1001-1528(2014)02-0367-05
10.3969/j.issn.1001-1528.2014.02.033
2013-03-14
國 家 自 然 科 學(xué) 金 (81260338) ; 教 育 部 新 世 紀(jì) 優(yōu) 秀 支 持 計(jì) 劃 (NCET-10-0967) ; 新 疆 生 產(chǎn) 建 設(shè) 兵 團(tuán) 杰 出 青 年 基 金(2011CD006); 國際交流與合作項(xiàng)目 (2012BC001)
楊 帆 (1986—) , 女, 碩士生, 從事腫瘤藥理工作。 Tel:18040833286, E-mail:1412613260@qq.com
*通信作者: 鄭秋生 (1968—) , 男, 博士后, 教授, 博士生導(dǎo)師, 從事藥理學(xué)工作。 Tel:13999328286, E-mail:zqsyt@sohu.com