51例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠結(jié)局

李嘉欣，張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100034)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病，育齡期女性發(fā)病率相對(duì)較高，因此生育經(jīng)常是SLE患者不得不面對(duì)的問(wèn)題。隨著診療技術(shù)的不斷提高，SLE患者預(yù)后得到明顯改善，多可正常生育，但女性SLE患者妊娠仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，近1/3原發(fā)病情平穩(wěn)的SLE患者妊娠后會(huì)出現(xiàn)疾病活動(dòng)，發(fā)生子癇前期-子癇、流產(chǎn)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至導(dǎo)致母親死亡[1]；另外，胎兒丟失率及新生兒死亡率也明顯升高，分別約達(dá)20%及2%[2]；且SLE患者分娩的活產(chǎn)新生兒更易出現(xiàn)低體重、感染、新生兒狼瘡等。SLE患者妊娠一直以來(lái)是風(fēng)濕免疫科、產(chǎn)科醫(yī)生及患者自身最為關(guān)注的問(wèn)題。因此，筆者就北京大學(xué)第一醫(yī)院近5年來(lái)SLE患者妊娠結(jié)局和相關(guān)因素進(jìn)行分析，以期找到可以改善SLE患者妊娠結(jié)局的方法。

對(duì)象和方法

對(duì)象

回顧性分析2008年至2013年51例在北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科規(guī)律隨訪并最終在該院產(chǎn)科分娩或終止妊娠的SLE患者，SLE診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)，妊娠時(shí)間均超過(guò)10周。

資料收集

收集SLE患者妊娠時(shí)的年齡、SLE病程、住院時(shí)間、再入院率、妊娠期用藥、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、分娩前SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分(systemic lupus erythomatosus disease activity index，SLEDAI)，妊娠結(jié)局(自然流產(chǎn)、引產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒死亡、活產(chǎn))等資料，并收集新生兒胎齡、體重、新生兒狼瘡發(fā)病情況、實(shí)驗(yàn)室檢查等資料。非妊娠期初發(fā)患者SLEDAI評(píng)分增加≥3分定義為狼瘡復(fù)發(fā)[3]。

分組方法

應(yīng)用SLEDAI判斷SLE病情：0～4分為病情穩(wěn)定，5～9分為輕度活動(dòng)，10～14分為中度活動(dòng)，≥15分為重度活動(dòng)。根據(jù)SLE患者分娩前SLEDAI評(píng)分分為疾病緩解-輕度活動(dòng)組(SLEDAI≤9分)和中-重度活動(dòng)組(SLEDAI>9分)。根據(jù)妊娠結(jié)局分為不良妊娠結(jié)局組(發(fā)生胎兒丟失及新生兒死亡)及活產(chǎn)組。終止妊娠前至少連續(xù)用藥6個(gè)月以上定義為應(yīng)用羥氯喹、糖皮質(zhì)激素。計(jì)算終止妊娠前平均每天糖皮質(zhì)激素用量的均數(shù)。

研究?jī)?nèi)容

統(tǒng)計(jì)妊娠不良結(jié)局發(fā)生率。分別比較不同疾病活動(dòng)組及不同妊娠結(jié)局組SLE患者年齡、住院天數(shù)、病程的差異，比較新生兒胎齡、出生體重、出生后第1次住院天數(shù)的差異。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

組間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于計(jì)數(shù)<1，總數(shù)<40的數(shù)據(jù)，采用Fisher精確概率法。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

SLE患者及新生兒基本特征

共納入SLE患者51例，平均年齡為(28.0±3.9)歲，平均住院時(shí)間為(19.4±12.9)d，SLE病程平均為(4.7±4.5)年。妊娠過(guò)程中31例(60.8%)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，終止妊娠前平均劑量為潑尼松5 mgd(0～30 mgd)，其中1例患者整個(gè)妊娠過(guò)程中服用潑尼松30 mgd；26例(51.0%)應(yīng)用羥氯喹治療。

51例患者共分娩新生兒45例，男女比例為33∶12，平均出生體重(2 623.0±638.3)g，平均住院時(shí)間(9.1±7.2)d。

不良妊娠結(jié)局

胎兒丟失8例(15.7%)，均為人工引產(chǎn)，其中因狼瘡活動(dòng)引產(chǎn)7例(87.5%)，因胎兒先天畸形引產(chǎn)1例(12.5%)。無(wú)自然流產(chǎn)及胎停育。新生兒共45例，其中雙胎2對(duì)，新生兒死亡2例(4.4%)。早產(chǎn)16例(36.4%)，子癇前期-子癇11例(21.6%)，剖宮產(chǎn)29例(67.4%)，新生兒低出生體重16例(37.2%)(平均體重2 033.8 g)，胎兒窘迫15例(34.8%)，新生兒入監(jiān)護(hù)室15例(35.7%)。1例患者妊娠過(guò)程中狼瘡活動(dòng)，應(yīng)用醋酸潑尼松龍30 mgd，產(chǎn)前SLEDAI為18分，35周時(shí)經(jīng)剖宮產(chǎn)活產(chǎn)1男嬰，體重2 400 g(低出生體重)，出生后患新生兒肺炎，經(jīng)喂養(yǎng)、抗感染后好轉(zhuǎn)(表1)。

狼瘡復(fù)發(fā)：有相關(guān)病史資料患者50例，2例為妊娠期初發(fā)狼瘡。48例非妊娠期初發(fā)狼瘡患者(狼瘡病情穩(wěn)定及輕度活動(dòng)31例，狼瘡中重度活動(dòng)17例)中，狼瘡復(fù)發(fā)20例(41.7%)；31例狼瘡病情穩(wěn)定及輕度活動(dòng)者中5例(16.1%)狼瘡復(fù)發(fā)，17例狼瘡中重度活動(dòng)者中15例(88.2%)狼瘡復(fù)發(fā)(表1)。

表1　系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠婦女及新生兒不良結(jié)局Table 1　Adverse pregnancy outcome of pregnancy women with systemic lupus erythematosus and fetus

SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分

新生兒狼瘡：活產(chǎn)43例新生兒中，新生兒狼瘡2例(4.7%)，主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)、肝功能和心肌受累，無(wú)皮疹或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。血液系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低，2例患兒最低計(jì)數(shù)分別為2.6×109/L和5.2×109/L，潑尼松(1.25～5.00 mg)治療7～14 d后恢復(fù)。肝臟受累主要為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高至正常高限3～4倍，未特殊干預(yù)自行好轉(zhuǎn)。心肌受累主要表現(xiàn)為肌酸激酶同工酶MB及肌鈣蛋白I一過(guò)性升高，與早產(chǎn)相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)心肌治療后恢復(fù)。其中1例患兒同時(shí)伴有肺動(dòng)脈高壓，超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓為75 mm Hg，激素治療后降至25 mm Hg。另1例患兒母親為合并腎炎、心肌炎的SLE患者，分娩前SLEDAI為22分，患兒出生后為Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，予地塞米松治療7 d，心律恢復(fù)。

妊娠結(jié)局組間比較

51例SLE患者中，不良妊娠結(jié)局組10例，活產(chǎn)組41例。與活產(chǎn)組患者比較，不良妊娠結(jié)局組患者血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、補(bǔ)體C3水平偏低，而分娩前SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白水平更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。不良妊娠結(jié)局組患者使用糖皮質(zhì)激素比例及每日平均劑量顯著低于活產(chǎn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿發(fā)生率、抗ds-DNA抗體陽(yáng)性率、羥氯喹使用率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

終止妊娠前SLE疾病活動(dòng)度組間比較

中-重度活動(dòng)組(SLEDAI>9分)20例(39.2%)，其中8例(15.7%)引產(chǎn)；疾病緩解-輕度活動(dòng)組(SLEDAI≤9分)31例(60.8%)，無(wú)1例引產(chǎn)。中-重度活動(dòng)組住院時(shí)間及胎兒丟失率顯著高于疾病緩解-輕度活動(dòng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；糖皮質(zhì)激素使用比例及劑量低于疾病緩解-輕度活動(dòng)組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組子癇前期-子癇發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率及羥氯喹使用率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表3)。兩組新生兒住院時(shí)間、監(jiān)護(hù)室住院率、肝臟及心臟受累差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。中-重度活動(dòng)組新生兒平均體重低于疾病緩解-輕度活動(dòng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)。中-重度活動(dòng)組新生兒血液系統(tǒng)受累多于疾病緩解-輕度活動(dòng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)，多表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)一過(guò)性降低，最低可降至(2～3)×109L，多數(shù)可自行恢復(fù)，其中4例新生兒予潑尼松(1.25～2.50 mgd，5～28 d)治療2周恢復(fù)至(6～9)×109L(表4)。

討　　論

本研究回顧性地分析了SLE合并妊娠51例患者的病例資料，觀察了SLE妊娠婦女及新生兒的基本特征，并根據(jù)SLEDAI評(píng)分及是否發(fā)生不良妊娠結(jié)局進(jìn)行分組比較。既往發(fā)表的關(guān)于SLE合并妊娠的報(bào)道中，研究結(jié)果不盡相同。亞洲國(guó)家的回顧性病例研究顯示，此復(fù)發(fā)率在36.5%±3.3%[2]；另有研究報(bào)道妊娠期狼瘡總復(fù)發(fā)率為13.5%～65%[4]。而本研究狼瘡復(fù)發(fā)率為41.7%，與既往文獻(xiàn)類似。同時(shí)，復(fù)發(fā)率與疾病的活動(dòng)情況、嚴(yán)重程度有關(guān)[5]。我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究顯示，妊娠前病情活動(dòng)的狼瘡母親復(fù)發(fā)率為56%，而病情穩(wěn)定狼瘡患者妊娠期間復(fù)發(fā)率為38%[6]。歐美國(guó)家病例對(duì)照研究顯示，病情平穩(wěn)的SLE患者在妊娠過(guò)程中疾病的復(fù)發(fā)率為18%～25.6%[7]。另外日本的一項(xiàng)研究也提示，穩(wěn)定期患者狼瘡復(fù)發(fā)率為13%，而活動(dòng)期復(fù)發(fā)率為75%[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，病情平穩(wěn)的SLE患者狼瘡復(fù)發(fā)率為16.1%，病情活動(dòng)的狼瘡復(fù)發(fā)率為88.2%?？紤]上述數(shù)據(jù)差異可能與人口特征、研究開(kāi)展年代、醫(yī)療水平有關(guān)。另外，現(xiàn)階段研究對(duì)妊娠期狼瘡活動(dòng)沒(méi)有系統(tǒng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究根據(jù)患者自述[2]、SLEDAI評(píng)分[3]、是否存在主要臟器受累[7]及主要免疫學(xué)指標(biāo)[8]評(píng)價(jià)狼瘡活動(dòng)。因此，各項(xiàng)研究復(fù)發(fā)率不同也與評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)判斷方式不同有關(guān)。歐美國(guó)家文獻(xiàn)報(bào)道，總胎兒丟失率在18.3%～23.4%之間；而亞洲國(guó)家回顧性病例研究顯示胎兒丟失率(包括新生兒死亡)為11.1%～16.4%，新生兒死亡率為1.7%～2.5%[5-6]。本研究胎兒丟失率15.7%，新生兒死亡率為4.4%，與亞洲國(guó)家研究得出數(shù)據(jù)接近。另外，本研究中無(wú)妊娠婦女死亡病例，這可能與住院患者得到積極治療有關(guān)。然而，Clowse等[9]研究的265次妊娠中有3例SLE合并妊娠婦女死亡的報(bào)道，提示SLE合并妊娠婦女死亡率較正常妊娠明顯升高。疾病緩解-輕度活動(dòng)組妊娠期口服小劑量激素，病情控制比較穩(wěn)定，母嬰預(yù)后均好于狼瘡活動(dòng)組；而中-重度活動(dòng)組激素使用比例及劑量均低于前者，母嬰預(yù)后差可能與應(yīng)用激素劑量不足致病情控制不佳有關(guān)。

表2　系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠患者活產(chǎn)組與不良妊娠結(jié)局組臨床指標(biāo)及用藥情況比較Table 2　Comparison of clinical levels and drug use conditions between live births group and fetal loss group in pregnancy women with systemic lupus erythematosus

SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分；*均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；#中位數(shù)(最小值，大最值)

表3　系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠患者疾病緩解-輕度活動(dòng)組與中-重度活動(dòng)組臨床特點(diǎn)及用藥情況比較Table 3　Comparison of clinic characteristics and drug use conditions between remission-mild active group and moderate-sever active group in pregnancy women with systemic lupus erythematosus

*均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；Δ例數(shù)(%)；#中位數(shù)(最小值，最大值)

表4　系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠患者疾病緩解-輕度活動(dòng)組與中-重度活動(dòng)組新生兒臨床特點(diǎn)比較Table 4　Comparison of clinic characteristics of fetus between remission-mild active group and moderate-severe active group in pregnancy women with systemic lupus erythematosus

*均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；Δ例數(shù)(%)

此外，既往文獻(xiàn)報(bào)道，SLE患者妊娠期服用羥氯喹可降低SLE疾病活動(dòng)度，但在重度活動(dòng)的SLE患者中作用不明顯。若SLE患者整個(gè)妊娠階段口服羥氯喹，其新生兒出現(xiàn)狼瘡心臟受累比例明顯降低(7.5%vs. 21.2%)[10-11]。本研究未發(fā)現(xiàn)妊娠期應(yīng)用羥氯喹對(duì)SLE患者及其新生兒產(chǎn)生顯著性影響。這可能與新生兒狼瘡患者數(shù)目偏少，亦無(wú)新生兒狼瘡心臟受累患兒有關(guān)。進(jìn)一步研究尚需納入更多的病例。

根據(jù)我國(guó)1項(xiàng)病例調(diào)查報(bào)告顯示，新生兒狼瘡主要表現(xiàn)為一過(guò)性皮疹、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、血液系統(tǒng)及肝功能受損，其中皮疹(77.7%)、血液系統(tǒng)(46.8%)及肝功能異常(31%)較常見(jiàn)，但多數(shù)預(yù)后良好；心臟病變，尤其Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯少見(jiàn)(2.1%)[12]。本研究?jī)H2例新生兒狼瘡，主要表現(xiàn)為一過(guò)性血液系統(tǒng)及肝功能受損，無(wú)心臟病變，與文獻(xiàn)報(bào)告類似。

本文回顧性地分析了狼瘡患者妊娠分娩及新生兒的基本特征，發(fā)現(xiàn)分娩前SLEDAI評(píng)分高，大量蛋白尿等提示高引產(chǎn)率及高新生兒死亡率，并描述了狼瘡患者新生兒的臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查；同時(shí)，在研究中統(tǒng)計(jì)了患者妊娠期用藥的情況，有益于指導(dǎo)妊娠期藥物治療。但仍需增加病例數(shù)，進(jìn)一步觀察其他自身抗體，如抗SSA、抗SSB等抗體，抗心磷脂抗體，對(duì)SLE患者及其新生兒的影響，并對(duì)患者及新生兒進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的連續(xù)觀察，以了解SLE病情對(duì)患者母子長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

本研究提示，SLE活動(dòng)度與妊娠不良結(jié)局(如胎兒丟失、早產(chǎn)及新生兒死亡)有關(guān)，疾病活動(dòng)度高是發(fā)生妊娠不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。妊娠期SLE患者需要積極治療，控制疾病活動(dòng)，以保證母嬰安全。

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