慢性阻塞性肺疾病的免疫治療研究進(jìn)展

楊華

(解放軍第89醫(yī)院，山東濰坊261021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一組氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，是可以預(yù)防和治療的疾病。COPD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，除吸煙、感染、大氣污染等因素外，免疫調(diào)節(jié)失衡、自身免疫反應(yīng)等都可導(dǎo)致COPD的進(jìn)展［1］。目前，治療COPD的常用藥物有支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶抑制劑、祛痰藥、抗氧化劑等，主要治療目的是預(yù)防和控制COPD的癥狀，減少急性加重的頻率和嚴(yán)重程度，提高患者運動耐力和生活質(zhì)量。近年研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重期(AECOPD)或穩(wěn)定期給予免疫調(diào)節(jié)治療，可延緩肺功能損害、減少發(fā)病次數(shù)、降低病情程度、改善或增強(qiáng)勞動耐量。本文就各種調(diào)節(jié)免疫藥物對COPD的治療效果作一綜述。

1 烏體林斯

烏體林斯的主要成分是滅活的草分枝桿菌，是一種非病原性細(xì)菌，具有非特異性抗感染作用。烏體林斯主要通過影響免疫應(yīng)答反應(yīng)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，如促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖，刺激淋巴細(xì)胞釋放多種淋巴因子，還能促進(jìn)IL-2、IL-4、TNF-α等各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞活化，增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫功能。李曉珍等［2］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)烏體林斯治療后，COPD患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群明顯升高，CD8+明顯降低，肺功能FEV1、FVC明顯改善。說明烏體林斯可以通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群來提高免疫功能，增強(qiáng)患者抵御病原體侵襲能力，改善預(yù)后。

2 細(xì)菌溶解產(chǎn)物

細(xì)菌溶解產(chǎn)物是由流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、臭鼻克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、卡他奈瑟菌8種呼吸道常見致病菌，經(jīng)過培養(yǎng)、滅活、提純制成的免疫刺激藥物。細(xì)菌溶解產(chǎn)物能刺激黏膜源性淋巴組織，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，降低AECOPD發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度，減少機(jī)體對抗生素的需求，達(dá)到抗感染保護(hù)作用，可作為預(yù)防AECOPD的一種有效方法［3，4］。

3 卡介菌多糖核酸

卡介菌多糖核酸是從卡介苗中提取的菌體脂多糖，是一種較強(qiáng)的免疫增強(qiáng)劑，含有多種免疫活性物質(zhì)，可改善人體T淋巴細(xì)胞功能，激活單核巨噬細(xì)胞功能，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和消化能力，增強(qiáng)NK細(xì)胞功能，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，封閉IgE功能，減少肥大細(xì)胞顆粒釋放活性物質(zhì)。應(yīng)用卡介菌多糖核酸治療1個月，COPD患者的CD+4、CD+4/CD+8、B淋巴細(xì)胞顯著升高，CD+8水平下降，說明卡介菌多糖核酸能增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，調(diào)節(jié)體液免疫水平［5］。

4 匹多莫德

匹多莫德是一種新型的肽類抗感染免疫調(diào)節(jié)劑，其結(jié)構(gòu)類似于二肽，具有廣泛生物活性，對免疫系統(tǒng)具有特殊的調(diào)節(jié)活性。匹多莫德能激活NK細(xì)胞、單核細(xì)胞吞噬活性，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化功能，調(diào)節(jié)非特異性免疫功能;還可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，恢復(fù)CD+4/CD+8，促進(jìn)IL-2和γ-干擾素的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)特異性免疫功能。匹多莫德用于COPD能促進(jìn)感染好轉(zhuǎn)，減少發(fā)作次數(shù)，縮短恢復(fù)時間［6］。

5 烏司他丁

烏司他丁是一種高效廣譜蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶和纖維蛋白酶的活性［7］，穩(wěn)定細(xì)胞膜、溶酶體酶膜，抑制炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6、IL-8、內(nèi)皮素的釋放，清除氧自由基，抑制氣道炎癥反應(yīng)，阻止肺損傷發(fā)展。研究證實，應(yīng)用烏司他丁可使AECOPD患者TNF-α、IL-6、IL-8、CRP水平顯著下降，肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC%顯著改善［8］。烏司他丁還能夠拮抗氧自由基，直接結(jié)合細(xì)菌毒素，減輕全身炎癥反應(yīng)對組織器官造成的損傷，保護(hù)器官功能，減少多器官功能障礙綜合征的發(fā)生［9］。

6 甘露聚糖肽

甘露聚糖肽是從健康人咽喉部分離的α溶血性鏈球菌經(jīng)深層培養(yǎng)提取、精制所獲得的具有多種生理活性的α甘露聚糖肽鏈物質(zhì)，是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬、增強(qiáng)體液免疫和應(yīng)激功能、提高白細(xì)胞數(shù)量等功效。李繼紅等［10］研究發(fā)現(xiàn)，甘露聚糖肽對淋巴細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)具有雙向性，與劑量有關(guān)。在較低劑量(1.10 mg/L)時，能明顯促進(jìn)淋巴細(xì)胞DNA及RNA的合成、提高淋巴細(xì)胞免疫功能的作用;當(dāng)甘露聚糖肽濃度升至50 mg/L或以上時，其對淋巴細(xì)胞免疫功能的促進(jìn)作用喪失，表現(xiàn)出很強(qiáng)的劑量依賴性。

7 胸腺肽α

胸腺肽α是由28個氨基酸組成的多肽激素，是胸腺內(nèi)的主要活性成分，能作用于T淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育及成熟過程，增加T細(xì)胞前體的數(shù)量，使IL-2的生成及其高親和力受體的表達(dá)增加。使Th細(xì)胞傳遞抗原信息給B1淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體，以及協(xié)助Tc細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)揮免疫功能的能力，是一種較強(qiáng)的免疫增強(qiáng)劑。COPD患者應(yīng)用胸腺肽α可從多方面減輕全身炎癥反應(yīng)對組織器官造成的損傷［9］。

8 ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)

COPD患者常因嚴(yán)重應(yīng)激、攝入不足、神經(jīng)精神活動消耗增多等伴發(fā)營養(yǎng)不良，因而通過營養(yǎng)增強(qiáng)免疫被運用到危重病學(xué)領(lǐng)域。ω-3 PUFA除了參與人體細(xì)胞膜構(gòu)成及細(xì)胞間黏附機(jī)制，對細(xì)胞免疫及體液免疫亦有重要作用。羅亮等［11］研究發(fā)現(xiàn)，有創(chuàng)機(jī)械通氣患者應(yīng)用ω-3 PUFA，其T淋巴細(xì)胞亞群明顯升高，CD8+明顯降低，表明ω-3 PUFA可下調(diào)免疫反應(yīng)，改善細(xì)胞免疫狀態(tài)。

9 氨溴索

氨溴索除可溶解痰液，還具有抗氧化、抑制炎性遞質(zhì)、松弛氣道平滑肌、促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)合成等作用［12］。AECOPD患者小氣道阻塞，彌散功能障礙，通氣/血流比值改變，缺氧、呼吸道感染、內(nèi)皮細(xì)胞大量激活，產(chǎn)生和釋放入血循環(huán)的血清可溶性細(xì)胞間黏附因子-1(sICAM-1)和可溶性E-選擇素(sESLT)水平顯著升高，更多的炎性細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞上，氣道炎性細(xì)胞浸潤，氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞增殖，促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)及氣道重塑。氨溴索能顯著降低COPD患者sICAM-1和sE-SLT水平［13］。COPD患者細(xì)胞免疫和體液免疫功能均降低，導(dǎo)致呼吸道反復(fù)感染。氨溴索可升高外周血免疫球蛋白 IgG、 IgA、血清補(bǔ)體C4水平以及PaO2、SaO2、氧合指數(shù)，抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，提高肺的氧合能力［14］。

10 香菇多糖

香菇多糖是從天然香菇子實體中提取的一種多糖，能顯著提高腫瘤患者CD+3、CD+4、CD+4/CD+8、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞，CD+8明顯降低;能活化T淋巴細(xì)胞(包括Th和Tc細(xì)胞)、NK細(xì)胞和K細(xì)胞;通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典和替代途徑，增強(qiáng)白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的抗病原體反應(yīng)，促使機(jī)體免疫功能維持平衡狀態(tài)。王海燕等［15］采用香菇多糖片治療穩(wěn)定期COPD患者6個月，發(fā)現(xiàn)患者外周血CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+升高，CD8+下降，急性加重的次數(shù)減少，加重時間縮短，肺功能顯著改善，提示香菇多糖能增強(qiáng)穩(wěn)定期COPD患者的細(xì)胞免疫功能。

11 中醫(yī)藥

11.1 穴位貼敷 腧穴為臟腑氣血匯聚之處，對藥物的理化作用有相當(dāng)?shù)拿舾行?，能使藥物較長時間地停留在腧穴或釋放到全身而產(chǎn)生整體調(diào)節(jié)作用。腧穴貼敷療法能改善COPD患者細(xì)胞免疫及體液免疫指標(biāo)，CD4+、CD4+/CD8+、IgE升高，IL-4、TNF-α、IgM、IgA、IgG水平降低［16］。提示穴位貼敷可能通過抑制細(xì)胞因子、減輕炎癥反應(yīng)治療COPD。

11.2 百令膠囊 百令膠囊是由蝠蛾多毛孢真菌經(jīng)微生物深層液體培養(yǎng)法精制而成的發(fā)酵蟲草菌絲體制劑，具有抗炎、抑菌及抑制病毒致病活性的作用，能明顯提高機(jī)體單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用，增加單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面FC受體數(shù)目，從而增加其對抗原信息的識別、處理、傳遞能力和通過FC受體實現(xiàn)對靶細(xì)胞抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。沈瑜等［17］研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者口服百令膠囊3個月后，其肺功能及T淋巴細(xì)胞水平均有顯著性變化，對穩(wěn)定期和急性加重期COPD患者均有免疫調(diào)節(jié)作用。

11.3 黃芪 黃芪的主要成分為黃芪多糖和黃芪皂苷，具有益氣補(bǔ)虛、扶正固本之功效，能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，提高呼吸道黏膜sIgA含量，調(diào)節(jié)體液免疫水平，減輕支氣管黏膜的炎性水腫。研究表明，老年COPD患者應(yīng)用黃芪多糖后外周血T淋巴細(xì)胞亞群IgA、CD+3、CD+4、CD+4/CD+8均有上升［18］，能明顯改善AECOPD患者細(xì)胞免疫功能和肺功能。

11.4 參麥 參麥的有效成分有人參多糖、人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮等，均與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能，促進(jìn)抗體合成及淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化激活細(xì)胞的免疫功能。紅細(xì)胞除攜氧功能外，還具有識別、黏附、殺傷抗原及清除免疫復(fù)合物等作用。參麥能提高血清中紅細(xì)胞免疫黏附抑制因子活力，提高紅細(xì)胞免疫功能。研究證實，參麥能提高AECOPD患者血清IgG、IgA、IgM、CD3水平［19］，起到增強(qiáng)免疫的作用。

12 他汀類藥物

他汀類藥物是3-甲基戊二醛輔酶A還原酶的抑制劑，主要用于心血管疾病的治療，還具有免疫調(diào)節(jié)和抑制血栓形成、抗氧化、抗炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子、抑制黏附因子表達(dá)等作用［20］。如阿托伐他汀可減緩重度COPD患者肺功能下降速度，改善肺動脈高壓，減少急性加重次數(shù)［21］。

13 谷氨酰胺

谷氨酰胺是L-谷氨酸的γ羧基酰胺化合物，是人體內(nèi)含量最豐富的自由氨基酸之一，是腸黏膜及淋巴組織等快速生長細(xì)胞較好的呼吸燃料，組織間氮的載體，對改善機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)和免疫功能有重要作用，也是蛋白質(zhì)合成的重要調(diào)節(jié)因子，能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少骨骼肌的分解，是具有生物學(xué)功能的“免疫營養(yǎng)素”，具有免疫增強(qiáng)效應(yīng)［22］。

綜上所述，COPD患者存在多種炎性細(xì)胞因子的改變，免疫學(xué)機(jī)制在COPD的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位，免疫調(diào)節(jié)藥物必將成為COPD治療的新方向。

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