瘦素的神經(jīng)保護(hù)與促進(jìn)記憶作用研究

程 瑾，胡順安

0 引言

激素在機(jī)體眾多生理生化過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)存在大量的激素及其受體，這是激素信號(hào)調(diào)節(jié)大腦生理功能的物質(zhì)基礎(chǔ)[2]。目前研究集中于對(duì)海馬功能有調(diào)節(jié)作用[3-4]的瘦素(Lep)和胰島素上。Lep的下游靶點(diǎn)BDNF也參與下丘腦攝食調(diào)節(jié)，已成為抗肥胖藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)[5]。

脂質(zhì)代謝異常與神經(jīng)退行性疾病尤其是阿爾茨海默病(AD)相關(guān)[6-7]。臨床研究表明，糖尿病患者罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示內(nèi)分泌疾病和神經(jīng)退行性過(guò)程相關(guān)[8]。此外，肥胖和胰島素信號(hào)異常都提示神經(jīng)退行性疾病易感性增加。

阿爾茨海默病的主要特征是記憶力減退，海馬在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中發(fā)揮重要的基礎(chǔ)性作用，因此，Lep調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元功能有重大的現(xiàn)實(shí)意義。本綜述的目的是討論Lep在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，主要從神經(jīng)保護(hù)作用和促進(jìn)記憶兩個(gè)方面進(jìn)行闡述。

1 Lep在CNS中的生理作用

Lep基因(OB)編碼16 kDa的多肽Lep。Lep與其受體(Ob-R)結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑并發(fā)揮生理功能。以往研究表明，Lep受體缺乏小鼠(ob/ob小鼠)易發(fā)展至病態(tài)肥胖和糖尿病，血漿Lep水平與體脂含量高度相關(guān)[9]。

Lep受體主要位于下丘腦，參與調(diào)控能量平衡。除了調(diào)節(jié)能量平衡和下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能，Lep在大腦還有更廣泛的作用。Lep可激活海馬神經(jīng)元K+通道，調(diào)節(jié)其興奮性。另外，ob/ob小鼠空間學(xué)習(xí)能力受損。Lep信號(hào)可能影響神經(jīng)元興奮性及突觸可塑性[10]。

Ob-R還存在于腦干血清素能神經(jīng)元，Lep通過(guò)抑制腦干神經(jīng)元5-羥色胺(5-HT)的合成和釋放調(diào)節(jié)食欲和能量消耗。黑質(zhì)也存在Ob-R mRNA表達(dá)。此外，Lep還能調(diào)節(jié)中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)[2,11]，Lep對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生影響，如增加酪氨酸羥化酶含量和調(diào)節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性等[2]。

另外，Ob-R在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞共表達(dá)[12]。Lep是海馬功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，Lep對(duì)海馬谷氨酸受體尤其NMDA和AMPA受體功能有影響，兩者是學(xué)習(xí)記憶和癲疒間等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要調(diào)節(jié)因素[13-15]。此外，Lep還能對(duì)抗紅藻氨酸(Kainate acid，KA)導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性，調(diào)節(jié)突觸可塑性和樹(shù)突形態(tài)[13]。

2 Lep是神經(jīng)保護(hù)劑

體外模型研究表明，除多巴胺能細(xì)胞外，Lep對(duì)其他類型細(xì)胞和腦區(qū)都有神經(jīng)保護(hù)作用[7,16-17]。因此，Lep對(duì)AD和帕金森病(PD)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2.1 Lep在AD中的作用 AD是一種多因素導(dǎo)致的神經(jīng)退化性疾病，其特點(diǎn)是漸進(jìn)性神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞增生和兩種疾病標(biāo)志物的積聚：老年斑(β-淀粉樣蛋白聚集)和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(tau蛋白磷酸化)[18-19]。游離脂肪酸、膽固醇、脂蛋白和apo E等均能促進(jìn)Aβ形成，以上因素干預(yù)可能減緩或限制Aβ形成，Lep有利于Aβ消除。Lep可通過(guò)以下方式干擾AD的發(fā)病過(guò)程：①抑制淀粉樣過(guò)程[18]；②降低糖原合酶激酶-3β(GSK3β)活性，降低tau蛋白磷酸化水平[20]；③改善認(rèn)知功能[7]。

首先，Lep可降低Aβ形成，Aβ是β-和γ-分泌酶連續(xù)裂解淀粉樣前體蛋白(APP)的結(jié)果，Lep可降低神經(jīng)元β位APP分解酶(BACE)的活性，減少Aβ生成[21]。類似地，Lep信號(hào)可能與apoE基因表達(dá)相關(guān)，Lep也可通過(guò)apo E依賴性攝取，增強(qiáng)Aβ聚集體的消除。Lep的以上作用在體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中均已得到證實(shí)[21-22]。Lep顯著改善AD小鼠模型(TgCRND8)AD相關(guān)特征，包括減少Aβ、tau蛋白磷酸化水平和改善認(rèn)知[7]。

其次，Lep參與神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制可能是激活A(yù)MPK和SIRT1，兩者均為AD有關(guān)的潛在靶標(biāo)[23]。但低水平Lep導(dǎo)致AMPK活性不足，反而增加Aβ和tau磷酸化。SIRT1的活化可能通過(guò)上調(diào)α-分泌酶生成，在AD中發(fā)揮有益作用[24]。研究表明，Lep導(dǎo)致GSK3β的9-絲氨酸磷酸化引起GSK3β失活?？傊琇ep通過(guò)AMPK和GSK3β途徑調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化[18-20]。因此，Lep可同時(shí)改善Aβ和tau相關(guān)病理途徑，有望用于AD治療。

2.2 Lep在PD中的作用 研究顯示，體重減輕是PD患者的一個(gè)共同特征[25]。PD患者血清Lep水平與體重之間有關(guān)聯(lián)[26-27]。然而，體脂下降可能是PD患者血漿Lep水平降低更好的指標(biāo)[28]。

據(jù)報(bào)道，Lep對(duì)抗線粒體神經(jīng)毒素MPP實(shí)驗(yàn)性PD模型，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[29]。Lep激活PI3K/AKT，促進(jìn)SH-SY5Y細(xì)胞生存[29-30]。另外，Lep通過(guò)增加線粒體解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)的表達(dá)，在體內(nèi)外恢復(fù)ATP水平，保證能量供應(yīng)，說(shuō)明Lep能提高線粒體效率[30]，從而介導(dǎo)Lep的神經(jīng)保護(hù)作用。

6-羥基多巴胺(6-OHDA)是另一種公認(rèn)的神經(jīng)毒素。在MN9D多巴胺能細(xì)胞系，Lep能逆轉(zhuǎn)6-OHDA毒性作用導(dǎo)致的細(xì)胞損失[31]。Lep通過(guò)MAPK和ERK途徑調(diào)節(jié)pCREB，提高BDNF水平，對(duì)抗體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的6-OHDA毒性。Lep增加BDNF水平可能是介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用的主要潛在機(jī)制，這一論點(diǎn)支持Lep作為一種神經(jīng)保護(hù)藥物用于PD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯俊?/p>

2.3 Lep與癲疒間 生酮飲食是難治性癲疒間的一種有效治療方法，顯著提高嚙齒類動(dòng)物的血清Lep水平[32]。研究表明，Lep是一種內(nèi)源性抗驚厥劑[33]。ob/ob小鼠比野生型小鼠更易被致疒間劑戊四氮(PTZ)點(diǎn)燃，并誘導(dǎo)癲疒間發(fā)作，此外，更易發(fā)生全身性發(fā)作和細(xì)胞死亡[34]。表明血漿Lep水平升高可能會(huì)降低神經(jīng)元興奮性，發(fā)揮抗驚厥作用。Lep還明顯減少其他化學(xué)模型如腦室注射4-氨基吡啶、腹腔注射PTZ等引起的小鼠癲疒間發(fā)作[35]。此外，Lep能夠保護(hù)ob/ob小鼠海馬神經(jīng)元對(duì)抗KA興奮性毒性，KA癲疒間模型通過(guò)激活谷氨酸受體易化癲疒間活動(dòng)[36]。

Lep可能通過(guò)調(diào)節(jié)NMDA受體或激活大電導(dǎo)鈣激活鉀通道(BK)[37]發(fā)揮抗驚厥作用。BK是決定海馬神經(jīng)元興奮性的重要因素，可導(dǎo)致癲疒間活動(dòng)中的異常放電[33]。Lep還通過(guò)與Lep受體結(jié)合并激活JAK2/PI3K途徑，抑制AMPAR介導(dǎo)的突觸傳遞，起抗癲疒間作用。此外，Lep在體外對(duì)NMDA受體(KA誘導(dǎo)的海馬細(xì)胞死亡相關(guān)受體)引起的興奮性毒性和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷都有保護(hù)作用[13]。

2.4 Lep在腦缺血模型中的神經(jīng)保護(hù)作用 Lep在嚙齒類動(dòng)物模型局部大腦缺血中也有神經(jīng)保護(hù)作用。研究證明，Lep神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與ERK1/2、AKT、NF-κB轉(zhuǎn)錄和STAT3信號(hào)通路有關(guān)[36-39]，它們均為L(zhǎng)ep受體激活的下游信號(hào)事件。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB激活誘導(dǎo)BCL-2家族成員抗凋亡蛋白Bcl-xL基因表達(dá)，是典型的神經(jīng)保護(hù)作用分子[39]。因此，Lep改變Bcl-xL/Bax比值至抗凋亡狀態(tài)，進(jìn)而在局部缺血中發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。同樣，Lep也可活化ERK1/2，進(jìn)而磷酸化Bad Ser-112，抑制其凋亡活性，從而起神經(jīng)保護(hù)作用。另外，p65和p50核轉(zhuǎn)位后，可與c-Rel形成復(fù)合物，與細(xì)胞存活有關(guān)，這是Lep的另一作用機(jī)制。

3 Lep在學(xué)習(xí)記憶中的作用

有證據(jù)表明，Lep在調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性和影響谷氨酸受體，主要是NMDA和AMPA受體轉(zhuǎn)運(yùn)中，起著重要的作用[40]。

海馬CA1區(qū)NMDA受體依賴性長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)是空間學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)，突觸NMDA受體激活使突觸后[Ca2+]i升高，這對(duì)海馬CA1區(qū)突觸LTP誘導(dǎo)是至關(guān)重要的。Lep促進(jìn)海馬神經(jīng)元CaMKII磷酸化，易化LTP的形成[41]。在新生嚙齒動(dòng)物，Lep能夠增加海馬NMDA受體NR1亞單位的表達(dá)[37]。隨后，Lep激活突觸含NR2A的NMDA受體，增加海馬突觸密度。Lep調(diào)節(jié)樹(shù)突形態(tài)的作用在海馬突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)育中也具有重要的意義[40-42]。Lep受體在小腦神經(jīng)元也有表達(dá)，促進(jìn)其NMDA受體NR2B介導(dǎo)的鈣內(nèi)流。

Lep促進(jìn)成年大鼠海馬切片GluR2缺乏的AMPA受體突觸表達(dá)增加，導(dǎo)致興奮性突觸傳遞效能持久性增加[43]。GluR2缺乏的AMPA受體可滲透Ca2+，導(dǎo)致突觸效能所需的細(xì)胞內(nèi)特定信號(hào)通路激活。以上作用可以部分解釋Lep對(duì)記憶的有利影響。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，Lep對(duì)如AD、PD、癲疒間和局部缺血等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有神經(jīng)保護(hù)作用，并能改善認(rèn)知功能。Lep通過(guò)與其受體結(jié)合，調(diào)節(jié)CDK5、AMPK、GSK3β、STAT3等信號(hào)途徑參與神經(jīng)保護(hù)[7]。此外，Lep調(diào)節(jié)谷氨酸受體，提高認(rèn)知[7]。

Lep神經(jīng)保護(hù)的另一個(gè)機(jī)制是調(diào)節(jié)線粒體功能。Lep通過(guò)激活A(yù)MPK、PPARγ共激活因子(PGC)/PPAR途徑，支持線粒體功能。Lep通過(guò)激活和調(diào)節(jié)線粒體代謝，有助于恢復(fù)疾病神經(jīng)元至精力充沛的狀態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用。Lep誘導(dǎo)以上線粒體變化的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步調(diào)查，而B(niǎo)CL-2蛋白家族是參與神經(jīng)細(xì)胞凋亡的主要調(diào)控因子。

總之，Lep激動(dòng)劑相關(guān)肽的研發(fā)對(duì)Lep受體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療有現(xiàn)實(shí)意義。另外，藥理學(xué)領(lǐng)域感興趣的是Lep對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，其中Lep受體拮抗劑可能對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有潛在治療作用[44]。

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