殼聚糖理化、生物學(xué)特性及其產(chǎn)品安全性的研究進(jìn)展

趙玉娟，肖桂勇，黃 琳，田月潔，趙 燕

(1山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，濟(jì)南250013;2山東大學(xué)材料與工程學(xué)院;3國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心)

殼聚糖是從甲殼類動(dòng)物中提取的惟一一種被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的聚陽離子堿性多糖，其蘊(yùn)藏量在自然界天然有機(jī)高分子物質(zhì)中占第二位，僅次于纖維素［1］。殼聚糖在人體內(nèi)可發(fā)生生物降解，降解產(chǎn)物不在體內(nèi)積蓄，且無毒性、無刺激性及抗原免疫性，通常被認(rèn)為具有良好的生物相容性［2，3］。近十年來國內(nèi)外對殼聚糖性能及產(chǎn)品的開發(fā)研究愈發(fā)深入廣泛。目前，日本和美國已大規(guī)模生產(chǎn)殼聚糖，我國也將有關(guān)研究列入國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)［4］。殼聚糖具有眾多生理活性，如抗菌、降血脂、降膽固醇、止血、促愈、抗氧化、提高免疫力等，基于此而生產(chǎn)和應(yīng)用的殼聚糖類產(chǎn)品種類繁多，如外科手術(shù)可吸收縫合線、醫(yī)用敷料、止血材料、硬組織修復(fù)材料以及藥物控制釋放材料［5～8］等。隨著殼聚糖類醫(yī)療器械臨床使用的增多，其導(dǎo)致的不良事件數(shù)量也逐年增多，且并不局限于Ⅲ類高風(fēng)險(xiǎn)品種?，F(xiàn)將殼聚糖的理化、生物學(xué)特性及其使用過程中出現(xiàn)的不良事件綜述如下。

1 殼聚糖基本結(jié)構(gòu)及理化特性

1.1 基本結(jié)構(gòu) 殼聚糖是甲殼素脫乙?；笊傻漠a(chǎn)物，一般而言，乙?；撊?0%以上即可稱之為殼聚糖，或者說能在1%乙酸或1%鹽酸中溶解1%的脫乙酰甲殼素即為殼聚糖。殼聚糖是由2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖和少量的2-乙酰氨基-2-脫氧--D-葡萄糖單元通過 -1，4糖苷連接而成的高分子聚合物［5～8］。殼聚糖分子結(jié)構(gòu)與纖維素相似，僅在纖維素分子的C2位連接上了氨基或乙酰氨基，是一種線性氨基多糖。正是由于殼聚糖所特有的氨基基團(tuán)，使其具備了許多獨(dú)特的性質(zhì)。殼聚糖在體內(nèi)可降解成寡聚糖，然后進(jìn)一步水解，通過代謝可轉(zhuǎn)化成糖蛋白并以多種方式代謝并排泄［8，9］。

1.2 理化特性 殼聚糖外觀呈是白色或淡黃色半透明片狀或粉末狀固體，無味、無臭、無毒性，略有珍珠光澤。殼聚糖的pKa值為5.5～6.5，大約在185℃分解，可溶于稀有機(jī)酸和部分無機(jī)酸(鹽酸)，但不溶于稀硫酸、稀硝酸、稀磷酸和草酸等。在酸性條件下，殼聚糖氨基質(zhì)子化后可溶于水，且?guī)д姾?，具有凝膠型和成膜性［10］。脫乙酰度和平均分子量是評價(jià)殼聚糖性能的兩個(gè)主要指標(biāo)，這兩個(gè)指數(shù)的變化和差異是殼聚糖性能多樣性的基礎(chǔ)。另一個(gè)重要的質(zhì)量指標(biāo)是黏度，不同黏度的產(chǎn)品有不同的用途，商品殼聚糖視其用途不同有三種不同的黏度，高黏度產(chǎn)品黏度0.7～1 Pa·s，中黏度產(chǎn)品黏度0.25～0.65 Pa·s，低黏度產(chǎn)品黏度﹤ 0.25 Pa·s。

殼聚糖含有游離氨基，由于分子中C2位上的氨基反應(yīng)活性大于羥基，易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。殼聚糖在較溫和的條件下能夠發(fā)生水解、烷基化、?；Ⅳ燃谆?、羥基化、酯化、氧化還原、縮合和絡(luò)合等多種化學(xué)反應(yīng)，形成不同結(jié)構(gòu)、溶解性和生物活性不同的衍生物，從而拓寬了殼聚糖的應(yīng)用領(lǐng)域［11］。

2 殼聚糖的生物相容性和生物安全性

2.1 生物相容性 殼聚糖雖然通常被認(rèn)為具有良好的生物相容性，但是這樣的說法并不確切。根據(jù)殼聚糖在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用目的不同，與人體直接相接處的部位不同，其生物相容性也有不同的呈現(xiàn)，分別有組織相容性、血液相容性和力學(xué)相容性［12］。一般生物相容性是殼聚糖類產(chǎn)品生物安全性的直接反映，需考慮其潛在的生物學(xué)危害，以便進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。

2.1.1 組織相容性 殼聚糖的組織相容性是指殼聚糖與生物體組織，如骨骼、牙齒、內(nèi)部器官、肌肉、肌腱、皮膚等的相互適應(yīng)性。即當(dāng)殼聚糖進(jìn)入心血管系統(tǒng)以外的組織和器官時(shí)，組織對殼聚糖的反應(yīng)和殼聚糖在周圍組織作用下持續(xù)保持有效生物功能的能力。由于殼聚糖本身的結(jié)構(gòu)和特性，表現(xiàn)為與組織良好的相互作用，其組織相容性非常優(yōu)良，這也是殼聚糖具有良好生物相容性的原因。殼聚糖及其衍生物的組織相容性不僅優(yōu)良，而且還表現(xiàn)一定的生理活性，如提高免疫活性［13，14］、抗腫瘤特性［15，16］、抗菌活性［17，18］、促進(jìn)組織愈合和修復(fù)的特性［19，20］、可生物降解性［21］。

2.1.2 血液相容性 殼聚糖血液相容性是指當(dāng)殼聚糖與血液直接接觸時(shí)，血液對殼聚糖產(chǎn)生的反應(yīng)和殼聚糖在血液中持續(xù)保持有效生物功能的能力。良好的血液相容性應(yīng)該表現(xiàn)為與血液接觸后，不引起血漿蛋白的變性，不破壞血液的有效成分，不導(dǎo)致溶血、血液的凝固和血栓的形成。而單純的殼聚糖本身具有促凝血作用，所以血液相容性很差，常常作為一種很好的止血材料在體外使用。目前認(rèn)為殼聚糖的止血與它和血液中帶負(fù)電荷的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等相結(jié)合，形成細(xì)胞栓子或凝血栓產(chǎn)生凝血作用相關(guān)［22，23］。脫乙酰度、分子量和外觀形態(tài)是影響殼聚糖止血效果的主要因素。衍生或與其他材料復(fù)合，可進(jìn)一步提高材料的凝血等生物、理化性能。

2.1.3 力學(xué)相容性 力學(xué)相容性是指生物材料與人體組織在力學(xué)性能上的匹配。對于植入體內(nèi)承受負(fù)荷，甚至要求具有彈性形變等力學(xué)性能的材料，其力學(xué)性能要能夠和植入部位的組織相適應(yīng)或相匹配。用于人體的生物材料或多或少要承受一定的負(fù)荷，同時(shí)與周圍組織發(fā)生協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)一定的生物機(jī)械功能，在這個(gè)過程中生物材料會與周圍組織產(chǎn)生相互作用，所以與周圍組織在力學(xué)性能上相互匹配是保證發(fā)揮其生物機(jī)械功能的基礎(chǔ)。由于殼聚糖具有和纖維素類似的大分子鏈結(jié)構(gòu)，剛性很強(qiáng)，所以有較高的強(qiáng)度和模量，力學(xué)性能良好。另外，還可以通過化學(xué)方法調(diào)節(jié)其分子量來獲得與人體不同部位組織的強(qiáng)度相匹配的改性殼聚糖衍生物，以滿足臨床要求的需要。

2.2 生物安全性 殼聚糖是一種生物可降解的天然多糖，其結(jié)構(gòu)與細(xì)菌細(xì)胞壁上的肽聚糖類似，可被體內(nèi)的溶菌酶及水解酶等降解成葡萄糖胺或殼寡糖［24］。殼聚糖在動(dòng)物體內(nèi)的降解是一個(gè)緩慢長期的過程，尤其是脫乙酰度和分子量越高，其在體內(nèi)存在時(shí)間越長，對機(jī)體的影響越持久。作為包含有生物信息的天然高分子材料，殼聚糖及其衍生物兼具生物相容性和生物可降解性，可被生物內(nèi)的溶菌酶分解，應(yīng)用于相關(guān)的醫(yī)藥領(lǐng)域時(shí)其安全性較其它合成材料更為可靠。然而隨著殼聚糖類產(chǎn)品的開發(fā)和廣泛應(yīng)用，殼聚糖的生物安全性也越來越被人們所重視。殼聚糖的生物安全性一般從急性毒性和長期毒性、細(xì)胞毒性和局部反應(yīng)等幾方面來考慮和評價(jià)。

2.2.1 急性毒性和長期毒性 殼聚糖的急性毒性和長期毒性一般較低，但由于其性質(zhì)、給藥途徑和劑量及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類的差異，臨床毒性反應(yīng)也有顯著不同。已有研究證明當(dāng)小鼠腹腔連續(xù)持續(xù)注射大劑量殼聚糖后，會出現(xiàn)體質(zhì)量下降，憔悴，毛發(fā)豎立，口和眼周圍脫毛，外耳、口和眼瞼水腫，畏光，腸系膜巨噬細(xì)胞增生等不良反應(yīng)。皮下注射過多殼聚糖會使小鼠注射部位腫脹［25］。給兔靜脈注射劑量為50 mg/(kg·d)的殼聚糖，持續(xù)注射10 d，有兔死亡現(xiàn)象［26］。給狗注射劑量分別為 0、10、30、50、100、150、200 mg/(kg·od)的殼聚糖，持續(xù)注射 1個(gè)月。30 mg/(kg·d)組出現(xiàn)短時(shí)憔悴和食欲減退，50 mg/(kgod)起該副作用持續(xù)存在，150 mg/(kg·d)組出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難及死亡。50 mg/(kg·d)起出現(xiàn)白細(xì)胞、乳酸脫氫酶和肌氨酸激酶的上升，出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎導(dǎo)致死亡的情況［27］。

2.2.2 細(xì)胞毒性 殼聚糖與細(xì)胞膜成分之一的黏多糖具有相似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，且其為陽離子多糖，可與細(xì)胞表面帶負(fù)電荷的基團(tuán)發(fā)生非特異性吸附，因而具有優(yōu)異的細(xì)胞相容性。殼聚糖具有良好的細(xì)胞相容性，對人成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、人皮膚成纖維細(xì)胞均有良好的親和力，并無細(xì)胞毒性［28］。通過對豬髂動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究可知，殼聚糖可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，細(xì)胞相容性良好［29］。

2.2.3 局部反應(yīng) 殼聚糖溶液連續(xù)涂敷于家兔的完整皮膚和破損皮膚上7 d，未見明顯紅斑、水腫等刺激癥狀發(fā)生，說明殼聚糖對家兔皮膚無刺激和過敏反應(yīng)［30］。Rao 等［31］用兔進(jìn)行了殼聚糖 (126 kDa)膜的熱原實(shí)驗(yàn)、眼刺激實(shí)驗(yàn)和肌肉內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)，用豚鼠進(jìn)行了皮膚刺激實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示殼聚糖無熱原性，對眼、皮膚無任何毒性作用，肌肉內(nèi)植入無不良反應(yīng)。殼聚糖膜植入小鼠股部肌肉后，局部未見充血和水腫，組織在植入早期處于慢性炎癥反應(yīng)期，但隨著殼聚糖的分解，組織反應(yīng)逐步減輕，無其他明顯不良反應(yīng)［32］。商旭敏等［33］研究了殼聚糖膜在兔眼鞏膜瓣下的降解、眼組織病理學(xué)變化、眼刺激反應(yīng)及眼內(nèi)壓變化，結(jié)果未見兔眼角膜渾濁或虹膜充血腫脹，提示殼聚糖膜對兔眼無刺激性，局部組織有短期炎癥反應(yīng)，但無明顯纖維組織增生，降眼壓效果滿意，因此殼聚糖膜有良好的眼組織相容性。

3 我國常見殼聚糖醫(yī)療產(chǎn)品分類

我國從20世紀(jì)90年代初期開始廣泛研究和開發(fā)殼聚糖類產(chǎn)品，從國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站中進(jìn)行數(shù)據(jù)查詢，共檢索到目前我國殼聚糖類醫(yī)療器械產(chǎn)品80個(gè)。按照產(chǎn)品功效、產(chǎn)品形態(tài)和管理類別不同，這些殼聚糖類醫(yī)療器械產(chǎn)品科分為:

3.1 按照產(chǎn)品功效分類 按照殼聚糖類產(chǎn)品的不同用途，可分為防粘連隔離膜、促傷口愈合產(chǎn)品、治療皮膚病產(chǎn)品、口腔用械、婦科用械、痔瘡用械和護(hù)臍帶。

3.2 按照產(chǎn)品形態(tài)分類 按照殼聚糖類產(chǎn)品表現(xiàn)出的不同理化特性和形態(tài)，可分為液體、粉末、海綿體、水性凝膠、無紡布和可吸收止血非織布。

3.3 按照管理類別分類 按照醫(yī)療器械管理類別，殼聚糖類產(chǎn)品分I類、II類、III類醫(yī)療器械［34］。其中Ⅰ類醫(yī)療器械1個(gè)，為殼聚糖創(chuàng)口貼;Ⅱ類醫(yī)療器械75個(gè);Ⅲ類醫(yī)療器械4個(gè)，為醫(yī)用可降解防術(shù)后粘連殼聚糖、殼聚糖基可吸收止血非織布、醫(yī)用防粘連改性殼聚糖。Ⅲ類殼聚糖類醫(yī)療器械為防粘連隔離產(chǎn)品，一般置入體內(nèi)，形成一層膜狀結(jié)構(gòu)，附著于組織器官之間，從而達(dá)到生物隔離作用。此類殼聚糖產(chǎn)品于置放后逐步降解，不凝結(jié)成團(tuán)形成異物危害患者健康，且能促進(jìn)傷口愈合，預(yù)防因手術(shù)引起的有害粘連。

4 國內(nèi)殼聚糖醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比

由于殼聚糖所具有的良好的細(xì)胞相容性、組織相容性和生物可降解性，還有廣譜抗菌、抗感染和很強(qiáng)的凝血作用，以及促進(jìn)傷口愈合、調(diào)節(jié)血脂和降低膽固醇、增強(qiáng)免疫和抗腫瘤等多種生理活性作，殼聚糖及其衍生物已經(jīng)在生物醫(yī)用材料方面獲得了從作為受損傷組織修復(fù)、輔助或暫時(shí)替代材料的一次性醫(yī)療用品到活性物質(zhì)控制釋放材料，從細(xì)胞培養(yǎng)基到組織工程材料的廣泛用。近年開發(fā)的殼聚糖基生物醫(yī)藥產(chǎn)品形式主要有粉末狀、顆粒狀、海綿狀、薄膜狀、水凝膠、非織布等多種劑型，其應(yīng)用范疇也較廣泛，涵蓋了從體外到體內(nèi)、從創(chuàng)面敷料到功能性組織再生支架等多種產(chǎn)品。

4.1 國內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 目前，適用于國內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大部分都是參照國際標(biāo)準(zhǔn)(ISO)來制定的。例如，國內(nèi)對醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)GB 16886-2011，2005，2003，2007等基本是參照國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993來制定的;YY/T0771-2009主要參考ISO 22442-2007中的要求來制定，等等。

4.2 國內(nèi)殼聚糖醫(yī)療器械產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 雖然殼聚糖基生物醫(yī)藥產(chǎn)品的成果轉(zhuǎn)化已初具規(guī)模，但是開發(fā)一種質(zhì)量穩(wěn)定、品質(zhì)良好、結(jié)構(gòu)與功能清晰且應(yīng)用機(jī)制明確、作用和副反應(yīng)確切的產(chǎn)品卻很困難，其原因是多方面的，其中保證產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的有效控制及高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是最重要的兩方面。目前我國尚缺乏殼聚糖產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的國際通用要求和統(tǒng)一注冊標(biāo)準(zhǔn)，各地審批過程中對于關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法等要求不一。如熱原的去除、有關(guān)副產(chǎn)物的分離、蛋白質(zhì)的去除、過濾除菌的技術(shù)參數(shù)、滅菌方式和時(shí)間對產(chǎn)品質(zhì)量的影響等。位曉娟等［11］參考相關(guān)國際標(biāo)準(zhǔn)(ISO 10993、ISO 22442-2007)、文獻(xiàn)以及法律法規(guī)，結(jié)合在醫(yī)用殼聚糖研發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)化及產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為應(yīng)從如下方面考慮制定殼聚糖產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.2.1 物質(zhì)本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 先驗(yàn)證其成分是否為殼聚糖并確定其純度，在高純度的前提下再對其特定結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，如脫乙酰度、分子量及其分布、結(jié)晶度等。常用的相關(guān)檢測項(xiàng)目有顏色反應(yīng)鑒定、紅外光譜檢測、微分熱失重分析、核磁共振光譜檢測、元素分析、分子量及其分布等。這些檢測項(xiàng)目旨在確定產(chǎn)品中是否含有殼聚糖成分及其結(jié)構(gòu)，不僅可以區(qū)分其他多糖，還可直接反映產(chǎn)品行使功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

4.2.2 雜質(zhì)控制 雜質(zhì)不僅嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，而且是風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵。殼聚糖產(chǎn)品雜質(zhì)主要有兩大類:一類是殼聚糖本身伴隨的雜質(zhì)，另一類是生產(chǎn)過程中添入的雜質(zhì)。前者可通過紫外吸收、不溶物檢測、渾濁度、蛋白質(zhì)及其他有機(jī)物含量或光譜學(xué)手段等檢測予以分析，后者則主要通過工藝中應(yīng)用的化學(xué)試劑、加工助劑或交聯(lián)劑，建立相關(guān)物質(zhì)殘留、滅菌劑殘留等檢測項(xiàng)目進(jìn)行控制。

4.2.3 生物相容性 生物相容性是殼聚糖產(chǎn)品生物安全性的直接反映，需考慮所有潛在的生物學(xué)危害，以便進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。殼聚糖產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)一般需考慮其體外細(xì)胞毒性、皮膚刺激性、致敏性、急性全身毒性等常規(guī)檢測項(xiàng)目，其他檢測項(xiàng)目則可根據(jù)原料的最終用途予以增減。例如，若制備的產(chǎn)品可能與血液接觸，應(yīng)考慮進(jìn)行溶血試驗(yàn);若制備的產(chǎn)品與黏膜、眼睛等接觸，可增加黏膜刺激或眼內(nèi)刺激試驗(yàn);若制備的產(chǎn)品為中期或長期植入物，則應(yīng)進(jìn)行亞慢性/慢性全身毒性、體內(nèi)降解性、遺傳毒性等試驗(yàn)。

5 殼聚糖產(chǎn)品不良事件發(fā)生情況

5.1 殼聚糖類醫(yī)療器械不良事件文獻(xiàn)情況 殼聚糖類醫(yī)療器械在給人們對于疾病的預(yù)防、診斷治療和康復(fù)帶來便利的同時(shí)，也存在一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)。隨著殼聚糖類醫(yī)療器械的臨床使用的增多，其不良事件數(shù)量也逐年增多。通過搜索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(CNKI)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)總庫、Elsevier、Springer、Web of Knowledge等多個(gè)國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫可知，國內(nèi)殼聚糖醫(yī)療器械不良事件文獻(xiàn)3篇，共報(bào)道不良事件69例，國外未見殼聚糖醫(yī)療器械相關(guān)不良事件報(bào)道文獻(xiàn)。2005年10月，湘雅醫(yī)院感染控制中心報(bào)道的文獻(xiàn)《少數(shù)腹腔手術(shù)患者出現(xiàn)結(jié)膜炎與0409081批次術(shù)爾泰有關(guān)》中提到，13例普通外科及婦科腹腔鏡手術(shù)后出現(xiàn)眼結(jié)合膜充血表現(xiàn)。經(jīng)排查分析，考慮此次手術(shù)腹腔手術(shù)患者出現(xiàn)結(jié)膜炎原因與0409081批次術(shù)爾泰有關(guān)。術(shù)爾泰為醫(yī)用高分子液體材料，由殼聚糖制成，屬大分子生物膠溶液。此批次術(shù)爾泰中大分子量物質(zhì)過多，推測為大分子物質(zhì)引起的過敏反應(yīng)所致［35］。2005年，鄭風(fēng)軍等［36］在文獻(xiàn)《婦產(chǎn)科術(shù)后群發(fā)球結(jié)膜充血的原因分析》報(bào)道，浙江省臺州市第一人民醫(yī)院報(bào)道23例婦產(chǎn)科手術(shù)后出現(xiàn)結(jié)膜充血不良事件，原因與術(shù)爾泰(羧氨基葡聚多糖鈉生物膠體液)有關(guān)。林紅宇［37］在文獻(xiàn)《殼聚糖膜劑致眼結(jié)膜充血不良事件分析》中報(bào)道，2008年8月14日至9月1日期間，肇慶市某醫(yī)院33例術(shù)后患者出現(xiàn)雙眼結(jié)膜充血的突發(fā)性群體不良事件，患者年齡24～48歲，女性29例、男性2例，其中婦科24例、產(chǎn)科7例、普通外科2例。經(jīng)用藥關(guān)聯(lián)性分析調(diào)查患者所使用的藥品和藥械制品，排除藥品與術(shù)后患者眼結(jié)膜充血的可能性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)醫(yī)療產(chǎn)品"醫(yī)用可降解防術(shù)后粘連殼聚糖膜劑"與眼結(jié)膜充血存在明顯關(guān)聯(lián)性。該起眼結(jié)膜充血突發(fā)性群體不良事件為殼聚糖膜劑所致。

5.2 殼聚糖類醫(yī)療器械不良事件報(bào)道情況 2008年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對殼聚糖類手術(shù)防粘連產(chǎn)品的可疑不良事件發(fā)布了報(bào)告，我國食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站也發(fā)布通知［38］:根據(jù)可疑不良事件調(diào)查和質(zhì)量體系檢查的情況，責(zé)令山東賽克賽斯藥業(yè)科技有限公司和煙臺萬利醫(yī)用品有限公司停產(chǎn)整改并從原料、工藝過程控制、最終產(chǎn)品、產(chǎn)品有效性等方面開展企業(yè)再評價(jià)研究;根據(jù)對殼聚糖類手術(shù)防粘連產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系檢查的情況，責(zé)令北京百利康生化有限公司、上海其勝生物制劑有限公司、杭州協(xié)合醫(yī)療用品有限公司和石家莊億生堂醫(yī)用品有限公司4家企業(yè)暫停銷售、召回產(chǎn)品，并停產(chǎn)整改。國家食品藥品監(jiān)督管理局與2009年5月，解除對山東賽克賽斯藥業(yè)和煙臺萬利醫(yī)用品有限公司的禁產(chǎn)令;2009年3月恢復(fù)北京百利康生化有限公司等4家企業(yè)的生產(chǎn)。

2010年1月1日～2013年10月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到殼聚糖類產(chǎn)品可疑醫(yī)療器械不良事件171例。其中嚴(yán)重傷害報(bào)告41例(占24.0%)，其他報(bào)告 130 例(占 76.0%)，無死亡事件報(bào)告。在171份報(bào)告中，6 864醫(yī)用衛(wèi)生材料及敷料的報(bào)告數(shù)最多，有169份。傷口愈合、婦科用及護(hù)臍帶的殼聚糖類產(chǎn)品報(bào)告有116份。

經(jīng)搜索美國FDA官方網(wǎng)站多種數(shù)據(jù)庫，未發(fā)現(xiàn)美國市場有殼聚糖醫(yī)療器械的不良事件報(bào)道及召回信息。

6 小結(jié)和展望

盡管殼聚糖在醫(yī)療領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢和便利性，且近年來對于殼聚糖類產(chǎn)品的研究和應(yīng)用已取得較大進(jìn)展。另外，殼聚糖基生物醫(yī)藥產(chǎn)品的成果轉(zhuǎn)化已初具規(guī)模。但開發(fā)一種質(zhì)量穩(wěn)定、品質(zhì)良好、結(jié)構(gòu)與功能清晰且應(yīng)用機(jī)制明確、作用和不良反應(yīng)確切的產(chǎn)品卻很困難，其原因是多方面的，其中保證產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的有效控制及高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是最重要的兩方面。然而，目前我國尚缺乏殼聚糖產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的國際通用要求和統(tǒng)一注冊標(biāo)準(zhǔn)，各地審批過程中對于關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法等要求不一。因此，當(dāng)務(wù)之急是在國家層面上，盡快制定符合殼聚糖醫(yī)療器械研發(fā)、生產(chǎn)、應(yīng)用、監(jiān)測的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以便能規(guī)范國內(nèi)殼聚糖醫(yī)療器械在臨床上的應(yīng)用。但同時(shí)也應(yīng)理性對待殼聚糖類醫(yī)療器械在臨床使用過程中出現(xiàn)的不良事件。對于殼聚糖應(yīng)用的范圍、療效的確認(rèn)應(yīng)慎之又慎。對于殼聚糖類產(chǎn)品可能存在的風(fēng)險(xiǎn)因素，如原材料的控制、工藝流程的控制、產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)和審批尺度、產(chǎn)品說明書、臨床使用中出現(xiàn)的各種問題應(yīng)加以重視，客觀科學(xué)的提出解決方案，在保證產(chǎn)品安全性的前提下最大程度發(fā)揮殼聚糖本身獨(dú)特的生物性能。

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