藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

北京市食品藥品監(jiān)督管理局（100053）叢駱駱 等

（接5月上）

3. 所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名。

4. 變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)。

5. 對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核。

6. 所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理。

（二）藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定。

（三）每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行。

（四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格證明。

1. 查看產(chǎn)品放行操作規(guī)程，是否滿足本條款的相關(guān)要求。

2. 查看藥品質(zhì)量評價的內(nèi)容和結(jié)論，是否滿足本條款的相關(guān)要求。

3. 查看是否由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行記錄。

4. 查看疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑（如涉及）等生物制品放行前取得的批簽發(fā)合格證明。

生物制品

應(yīng)同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第33條和第53條的相關(guān)要求。

1. 當(dāng)原輔料的檢驗周期較長時，允許檢驗完成前投入使用，但只有全部檢驗結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)時，成品才能放行。

2. 中間產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段完成，當(dāng)檢驗周期較長時，可先進(jìn)行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗合格后方可放行成品。

第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察

第二百三十一條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。

查看產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程，是否反映本條款的要求。

第二百三十二條 持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。

1. 查看企業(yè)是否按照本條款的要求建立了持續(xù)穩(wěn)定性考察的管理規(guī)定，持續(xù)穩(wěn)定性考察是否包括成品、待包裝產(chǎn)品（必要時）和相應(yīng)的中間產(chǎn)品（必要時）。此外，查看成品穩(wěn)定性考察中是否適當(dāng)考慮了中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品儲存（如涉及）期間對質(zhì)量產(chǎn)生的影響。

2. 查看產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的實際執(zhí)行情況，是否滿足本條款的要求。

第二百三十三條 持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。

1.抽查具體品種的藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察方案和報告。

2.查看穩(wěn)定性試驗設(shè)備的管理規(guī)程、確認(rèn)報告、維護(hù)記錄、設(shè)備上溫濕度測量裝置的校準(zhǔn)情況。

3.查看穩(wěn)定性試驗設(shè)備(如恒溫恒濕箱)的監(jiān)控情況，包括溫濕度和光照度（如涉及）是否維持在規(guī)定的范圍內(nèi)（監(jiān)控數(shù)據(jù)）、是否有超限報警功能、出現(xiàn)過的異常情況以及相關(guān)的記錄和調(diào)查處理。

4.穩(wěn)定性試驗設(shè)備(如恒溫恒濕箱)應(yīng)放置在適宜的地點，不受其他設(shè)備影響（如不能與高溫室同室），或不影響其他設(shè)備或操作（如不能與有溫濕度要求的留樣同室）。

第二百三十四條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容。

（一）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)。

（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法。

（三）檢驗方法依據(jù)。

（四）合格標(biāo)準(zhǔn)。

（五）容器密封系統(tǒng)的描述。

（六）試驗間隔時間（測試時間點）。

（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）。

（八）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。

查看具體品種的持續(xù)穩(wěn)定性考察方案，確認(rèn)是否符合本條款的各項要求。

原料藥

應(yīng)同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第42條的相關(guān)要求。

原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察。

—— 穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。

—— 正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。

—— 有效期短的原料藥，在進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時應(yīng)適當(dāng)增加檢驗頻次。

第二百三十五條 考察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。

1. 查看持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)定中是否涵蓋了本條款的要求。

2. 查看生產(chǎn)臺賬、持續(xù)穩(wěn)定性考察臺賬和具體品種的相關(guān)檢驗情況，確認(rèn)實際的穩(wěn)定性考察品種、批次和檢驗間隔是否符合企業(yè)規(guī)定。

3. 抽查具體品種的持續(xù)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，考察數(shù)據(jù)的完整性、可追溯性和充分性，并查看數(shù)據(jù)趨勢分析、結(jié)論。

第二百三十六條 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察。

1. 查看持續(xù)穩(wěn)定性考察規(guī)程中是否針對本條款要求進(jìn)行了相應(yīng)規(guī)定。

2. 查看持續(xù)穩(wěn)定性考察規(guī)程相關(guān)要求的執(zhí)行情況。

2.1 結(jié)合制備工藝、處方組成、規(guī)格和包裝材料等方面的變更或偏差（如有），查看相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗情況、數(shù)據(jù)分析、結(jié)論和必要的相關(guān)建議措施，并且是否符合變更或偏差的相關(guān)管理要求。

2.2 結(jié)合重新加工（僅涉及原料藥）、返工或回收的具體批次，查看相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗情況、數(shù)據(jù)分析、結(jié)論和必要的相關(guān)建議措施。

第二百三十七條 關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量授權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。

1. 考查持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)定中關(guān)于確保企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量授權(quán)人及時了解到持續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果的相關(guān)程序和執(zhí)行情況。

2. 查看持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗的委托方與受托方之間是否簽訂了協(xié)議（如涉及），協(xié)議中是否明確了雙方職責(zé)和具體要求。

2.1 查看是否保存了持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。

第二百三十八條 應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當(dāng)實施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。

1. 查看企業(yè)關(guān)于對持續(xù)穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要異常趨勢的處理程序，是否包括調(diào)查、必要的召回或其他相關(guān)措施以及向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告的要求。

2. 查看企業(yè)是否有過不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或發(fā)現(xiàn)過重要的異常趨勢，并考查相應(yīng)的處理情況，是否符合企業(yè)相關(guān)規(guī)定。

第二百三十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告。

1. 查看持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程中是否涵蓋了本條款的要求。

2. 查看持續(xù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)資料、總結(jié)報告及定期審核情況。

第四節(jié) 變更控制

第二百四十條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。

1. 查看企業(yè)是否建立變更控制的管理文件和操作文件。

2. 通過詢問，考查企業(yè)質(zhì)量部門變更控制工作管理人員對相應(yīng)規(guī)定的理解，例如：如何啟動變更控制程序，變更控制的基本過程，質(zhì)量部門在變更控制中的作用等。

3. 從現(xiàn)場檢查過程中了解，企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、工藝、操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法是否有變更，發(fā)生的變更是否按規(guī)定進(jìn)行。可參考以下方面檢查。

3.1 工藝參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原料、輔料、內(nèi)包材供應(yīng)商的變更是否符合《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》（國食藥監(jiān)注〔2008〕242號文件附件）、《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》（國食藥監(jiān)注〔2011〕472號文件附件）、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕493號文件附件）等的要求。

3.2 廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵崗位人員的變更是否按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第14號）規(guī)定。

第二百四十一條 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。

1. 檢查變更方面的管理和操作文件的制定是否符合企業(yè)文件管理規(guī)程的要求，如：文件編碼、版號、實施時間、起草、審核和批準(zhǔn)的人員和時間，如有疑點可進(jìn)一步檢查。

（未完待續(xù)）