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    細(xì)胞信號(hào)通路在APALI發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

    2014-04-01 09:41:49冷波綜述李波審校
    海南醫(yī)學(xué) 2014年4期
    關(guān)鍵詞:蛋白激酶磷酸化活化

    冷波綜述,李波審校

    (瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科,四川瀘州 646000)

    細(xì)胞信號(hào)通路在APALI發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

    冷波綜述,李波審校

    (瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科,四川瀘州 646000)

    重癥急性胰腺炎(SAP)是急性胰腺炎的特殊類型,是臨床上病情兇險(xiǎn)、并發(fā)癥多、病死率較高的危重急腹癥。SAP早期易引起全身炎癥反應(yīng),并發(fā)多器官功能衰竭(MODS),其中以急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷(APALI)最早發(fā)生。大量研究發(fā)現(xiàn),胰酶、炎癥細(xì)胞介質(zhì)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、氧化損傷、P物質(zhì)等參與其發(fā)病,其中細(xì)胞信號(hào)通路越來越受到人們的重視。本文就細(xì)胞信號(hào)通路在APALI發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展做一綜述。

    急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷;發(fā)病機(jī)制;細(xì)胞信號(hào)通路

    重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis,SAP)是急性胰腺炎的特殊類型,是臨床上病情兇險(xiǎn)、并發(fā)癥多、病死率較高的危重急腹癥。SAP早期易引起全身炎癥反應(yīng),并發(fā)多器官功能衰竭(MODS),其中急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷(Acute pancreatitis associated lung injury,APALI)最早發(fā)生。APALI是指SAP時(shí)炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子大量釋放經(jīng)血循環(huán)等途徑到達(dá)肺組織,導(dǎo)致肺內(nèi)大量炎癥細(xì)胞浸潤、細(xì)胞信號(hào)通路過度激活,引起炎性介質(zhì)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng),從而出現(xiàn)頑固性低氧血癥,進(jìn)而可能發(fā)展成為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。近年來許多研究表明細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路在APALI的發(fā)病中起著重要作用,本文就近年來細(xì)胞信號(hào)通路在APALI發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展做一綜述。

    1 NF-κB/IκB信號(hào)通路

    核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)通路是細(xì)胞內(nèi)最重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路之一,它通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控靶基因來影響細(xì)胞生理發(fā)育過程,從而在機(jī)體多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用[1-4]。正常生理?xiàng)l件下NF-κB與其抑制因子IκB以復(fù)合體形式穩(wěn)定結(jié)合,并以無活性狀態(tài)存在于細(xì)胞胞漿中,當(dāng)受到許多刺激物(如內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、生長因子及激素等活化信號(hào))刺激時(shí)可被激活。IκBα是NF-κB的主要抑制性調(diào)控蛋白,IκBα的磷酸化繼而降解是NF-κB活化的重要途徑[5]。SAP時(shí)肺內(nèi)大量炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)的過度釋放,引起NF-κB誘導(dǎo)激酶活化,活化的誘導(dǎo)激酶使Iκ B激酶激活,導(dǎo)致IκBα磷酸化,破壞復(fù)合體的穩(wěn)定結(jié)構(gòu),最終IκBα脫落降解,NF-κB被激活移向細(xì)胞核內(nèi),調(diào)控靶基因使細(xì)胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α等)以及黏附分子(ICAM-1)、消化酶等過度表達(dá),進(jìn)而加重肺組織炎癥反應(yīng)和組織損傷,從而導(dǎo)致APALI的發(fā)生。

    2 JNK/SAPK信號(hào)通路

    c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-term inal kinase,JNK)是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的主要成員之一,因其與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)故也被稱為應(yīng)激激活蛋白激酶(SAPK),在許多應(yīng)激刺激因素如細(xì)胞炎癥因子(TNF-α、IL-1)、生長因子、熱休克、活性氧(ROS)、細(xì)胞表面受體等刺激下激活且活性增強(qiáng)。APALI實(shí)際上是SAP全身炎癥反應(yīng)在肺臟器官的主要表現(xiàn),炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等,在其發(fā)病過程中起著重要作用。實(shí)驗(yàn)表明在SAP早期,肺組織中JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路已被激活,從而使活化蛋白-1(Activating protein 1,AP-1)激活,活化的AP-1可使IL-1β、TNF-α、ICAM-1表達(dá)上調(diào),在APALI中起重要作用[6]。肺組織中TNF-α、IL-1β等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào),可加重肺組織的炎癥反應(yīng)及損傷,同時(shí)ICAM-1過度表達(dá)引起中性粒細(xì)胞在肺組織中的大量粘附,肺毛細(xì)血管內(nèi)皮受損,血管通透性增高,導(dǎo)致大面積肺水腫、肺不張的形成,從而導(dǎo)致APALI的發(fā)生。

    3 P38MAPK信號(hào)通路

    p38絲裂原活化蛋白激酶(p38m itogen-activated protein kinase,p38MAPK)是MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路成員之一,在應(yīng)激、炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子及各種受體等多種刺激因素的刺激下被激活,能夠?qū)C(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[7]。SAP時(shí),肺組織中p38MAPK信號(hào)通路被激活,使PMN等炎癥細(xì)胞過度激活在肺組織中大量浸潤、聚集,上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子的表達(dá)逐步引起并加重肺炎癥反應(yīng)及損傷,同時(shí)活化的p38MAPK可激活下游的絲裂原和應(yīng)激激活的蛋白激酶(MSK),通過NF-κB途徑,使TNF-α、IL-1β、細(xì)胞間黏附因子(ICAM-1)表達(dá)增強(qiáng),加重肺組織炎癥反應(yīng)及損傷,最終導(dǎo)致APALI的發(fā)生。

    水通道蛋白1(Aquaprotein 1,AQP1)是位于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上,對調(diào)節(jié)肺毛細(xì)血管與肺間質(zhì)之間水平衡起重要作用的蛋白[8]。近來有研究發(fā)現(xiàn),在APALI發(fā)病過程中,肺組織中AQP1mRNA及其蛋白的表達(dá)水平均下調(diào)[9],提示AQP1可能參與了APALI過程。潘彩飛等[10]的研究發(fā)現(xiàn),p38信號(hào)途徑可調(diào)節(jié)AQP4蛋白的表達(dá),通過抑制p38MAPK的激活,下調(diào)AQP4蛋白的表達(dá),可減輕細(xì)胞水腫。綜上所述,p38MAPK的激活促使NF-κB的活化及炎癥因子TNF-α和IL-1β的過度釋放是SAP致ALI的重要因素之一,而p38MAPK的激活可能通過調(diào)節(jié)炎癥因子的釋放,在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)肺組織中AQP1mRNA及其蛋白的表達(dá),參與APALI發(fā)病過程中肺水腫的形成過程。

    4 CAMP/PKA信號(hào)通路

    蛋白激酶A(PKA)是一種與環(huán)磷酸腺苷(CAMP)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)的蛋白激酶。蛋白激酶A的主要底物血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(VASP),在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白的重構(gòu)中起作用。PKA通過調(diào)節(jié)VASP上絲氨酸的磷酸化/去磷酸化,進(jìn)而使其與細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白分離或結(jié)合,從而控制該蛋白重構(gòu),在炎性介質(zhì)反應(yīng)和血管損傷時(shí)增強(qiáng)血管內(nèi)皮通透性,這一調(diào)節(jié)過程能被CAMP的抑制劑抑制[11-13]。SAP時(shí)大量炎性介質(zhì)釋放,細(xì)胞內(nèi)抑制性鳥苷酸結(jié)合蛋白-2 (Gi2)被激活,作用于CAMP-PKA信號(hào)通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)PKA活化及CAMP水平,進(jìn)而調(diào)控下游底物磷酸化/去磷酸化反應(yīng),改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。這些發(fā)現(xiàn)可能提示SAP時(shí),TNF-α、IL-1β等大量炎性介質(zhì)的釋放,可能激活了CAMP/PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,提高VASP磷酸化及表達(dá)水平,引起肺毛細(xì)血管滲漏,導(dǎo)致急性肺水腫形成,可能參與了SAP并發(fā)急性肺損傷(ALI)的病理過程。

    5 Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK 2/ STAT3)信號(hào)通路

    JAK2/STAT3信號(hào)通路是多種炎癥細(xì)胞因子信號(hào)共同轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一,可轉(zhuǎn)導(dǎo)多種細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-6、IL-1β、NF-κB等,能夠激活JAK2,進(jìn)而活化下游STAT[14-15],通過JAK/STAT途徑,在急性肺損傷(ALI)病理過程中發(fā)揮重要作用。SAP發(fā)生時(shí),大量炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子釋放,JAK2/STAT3通路被激活,激活后的STAT3轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核,與目標(biāo)靶基因上的特定調(diào)節(jié)序列結(jié)合,誘導(dǎo)相應(yīng)基因的表達(dá),使IL-6和IL-18表達(dá)上調(diào),可能是造成SAP肺損傷原因之一。

    6 PI3K/PKB信號(hào)通路

    磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一種普遍存在于機(jī)體各種細(xì)胞中,參與細(xì)胞各種生理活動(dòng)的激酶。根據(jù)其亞單位結(jié)構(gòu)不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。PI3K/PKB信號(hào)傳導(dǎo)途徑中最重要的是Ⅰ型PI3K,在調(diào)控ALI炎癥反應(yīng)作用機(jī)制的研究中,主要集中在Ⅰ型PI3K。蛋白激酶B(PKB)是PI3K主要的下游靶目標(biāo)。

    PI3Kγ(PI3K的亞型)參與了PMN活化及氧自由基的產(chǎn)生,在小鼠ALI模型中,Kuan等[16]發(fā)現(xiàn)ALI時(shí)支氣管肺泡灌洗液中PMN數(shù)量及O2-的含量明顯增多,并且O2-的釋放量與PIP3的生成量呈明顯正相關(guān);應(yīng)用PI3Kγ抑制劑SB203580處理PMN后PIP3與O2-的產(chǎn)生明顯減少。

    PI3K在調(diào)控PMN活化及炎癥介質(zhì)釋放的過程中起重要的作用。在LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI模型中,Reutershan等[17]觀察到PI3Kγ(PI3K的亞型)缺陷型小鼠肺組織中PMN浸潤程度及肺泡灌洗液(BALF)中PMN數(shù)量,與正常野生型小鼠比較均明顯減低。PI3K/PKB通路激活后也有較強(qiáng)的抗凋亡作用,因此抑制PI3K可以加速PMNS的凋亡,從而減輕炎癥反應(yīng)。ALI發(fā)病早期,中性粒細(xì)胞(PMN)中的PI3K/ PKB信號(hào)通路被激活,活化的PKB可以通過增強(qiáng)IκB的磷酸化,調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路激活增強(qiáng),同時(shí)PKB也可被NF-κB調(diào)節(jié),形成正反饋?zhàn)饔?。NF-κB被活化后,可促使大量的促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β等的釋放,從而進(jìn)一步加重肺損傷。

    蛋白酶激活受體-2(PAR2)是一種在呼吸道上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá),可被凝血因子(VIIA、XA)、胰蛋白酶等激活的受體。Moriyuki等[18]研究發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞中激活的PAR2可以通過PI3K/PKB信號(hào)通路上調(diào)NF-κB的表達(dá),引起環(huán)氧化酶2(COX-2)、前列腺素2 (PGE2)等促炎性細(xì)胞因子的釋放,導(dǎo)致肺泡上皮損傷,同時(shí)發(fā)現(xiàn)PI3K/PKB抑制劑LY294002能夠阻斷這種調(diào)節(jié)作用。由此推斷SAP發(fā)病時(shí),大量胰蛋白酶經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肺部從而激活PAR2,并通過PI3K/PKB通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)從而直接損傷肺泡上皮細(xì)胞。

    綜上所述,有多條細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路參與了APALI發(fā)病過程。但是,目前的研究大多都集中在其中某一條通路上,而他們之間是否存在潛在相互聯(lián)系以及相互交匯作用機(jī)制的研究較少。若能進(jìn)一步明確上述通路間相互的交匯作用,加以調(diào)控,有望能為APALI的防治提供新的思路和手段。

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    R657.5+1

    A

    1003—6350(2014)04—0536—03

    2013-11-11)

    冷波。E-mail:381101547@qq.com

    10.3969/j.issn.1003-6350.2014.04.0206

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