依達(dá)拉奉治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的療效觀察

劉全生，劉曙東，王寅旭

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 南充 637000； 2.川北醫(yī)學(xué)院神經(jīng)疾病研究所，四川 南充 637000)

一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP)是指一氧化碳中毒患者經(jīng)搶救，在急性中毒癥狀恢復(fù)后經(jīng)過數(shù)天或數(shù)周“假愈期”后再次出現(xiàn)以急性癡呆為主的一組神經(jīng)精神癥狀，據(jù)統(tǒng)計(jì)，3%～40%的一氧化碳中毒患者將發(fā)展成為DEACMP[1-4]。該病具有治療棘手、預(yù)后差、致殘率高的特點(diǎn)，給患者及其家屬帶來沉重的負(fù)擔(dān)。高壓氧是目前治療DEACMP的主要方法，然而相關(guān)治療參數(shù)仍存有爭議[5]，且高壓氧治療本身也有諸多不良反應(yīng)[6]。依達(dá)拉奉作為新型的氧自由基清除劑，可減輕缺氧后復(fù)氧所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，具有神經(jīng)保護(hù)作用[7]。因此，本研究對比分析接受和未接受依達(dá)拉奉治療的DEACMP患者治療前后簡明精神狀態(tài)量表評分(mini-mental state examination，MMSE)、經(jīng)顱彩色多普勒(transcranial doppler，TCD)、事件相關(guān)電位(event related potentials，ERP)、常規(guī)腦電圖(electroencephalogram，EEG)、頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等資料，探討其對DEACMP的療效，試圖為臨床治療DEACMP提供新思路。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2010年2月至2012年10月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的DEACMP患者36例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組和依達(dá)拉奉組。常規(guī)治療組18例，男10例、女8例，年齡23～78(51.4±13.3)歲；文化程度：文盲、小學(xué)、中學(xué)、大學(xué)及以上文化程度者分別為5、8、4、1例。依達(dá)拉奉組18例，男9例、女9例，年齡24～80(54.5±10.3)歲；文化程度：文盲、小學(xué)、中學(xué)、大學(xué)及以上文化程度者分別為4、9、4和1例。兩組患者的性別、年齡、文化程度等一般資料比較具有可比性。本研究經(jīng)南充市醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，所有入組患者均對參與本研究知情同意，并由其本人或家屬簽署知情同意書。

1.2入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)[3,8]：①有明確的急性一氧化碳中毒史和假愈期；②具有急性癡呆、帕金森綜合征等神經(jīng)精神癥狀；③患者在發(fā)病后7 d內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)[3,8]：①無明確假愈期者；②無急性癡呆、帕金森綜合征等神經(jīng)精神癥狀者；③神智欠清，無法配合檢查者；④既往有嚴(yán)重的腦、心、肺、腎等軀體疾病和精神疾病者；⑤隨訪脫漏、病例資料不完整者。

1.3治療方案 常規(guī)治療組患者接受高壓氧和常規(guī)藥物治療,以改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)以及腎上腺糖皮質(zhì)激素為主；依達(dá)拉奉組患者常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉(吉林博大制藥有限公司)，即30 mg依達(dá)拉奉加入250 mL生理鹽水，靜脈滴注，每日2次，持續(xù)14 d。

1.4評價(jià)指標(biāo)

1.4.1MMSE MMSE由30個(gè)問題組成，涉及定向、注意和計(jì)算、記憶、概念以及語言能力測試。MMSE敏感性較強(qiáng)、易操作、耗時(shí)短，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知功能障礙篩查量表。因DEACMP常導(dǎo)致嚴(yán)重的急性認(rèn)知功能障礙，因此本研究所有患者在治療前后均接受MMSE檢測。

1.4.2EEG檢測 采用日本光電公司生產(chǎn)的無紙腦電圖儀采集腦電信號。采集腦電信號時(shí)，所有患者均處于安靜、溫度適宜的室內(nèi)，關(guān)閉房內(nèi)其他電子設(shè)備。為避免來自采樣電路和記錄設(shè)備中的工頻干擾，采集過程開啟50 Hz陷波。使用酒精棉球?qū)颊哳^皮進(jìn)行2次脫脂清潔后做單級導(dǎo)聯(lián)連接，電極放置參考國際EEG協(xié)會(huì)10～20系統(tǒng)安放(省略FZ、CZ、PZ)，參考電極為左右耳垂(A1，A2)。描記中行常規(guī)睜、閉眼試驗(yàn)，全程描記時(shí)間為10～15 min。本研究所有患者在治療前、后均采集腦電信號。

背景以α波為主要節(jié)律，其中混有少部分θ波及單發(fā)δ波，伴調(diào)節(jié)調(diào)幅差，為輕度異常EEG；各導(dǎo)聯(lián)為彌漫性θ波和部分δ波，其中混有散在的α波，為中度異常EEG；各導(dǎo)聯(lián)均為彌漫性δ波，以額部或額顳部最明顯，為重度異常EEG[8]。

1.4.3事件相關(guān)電位 采用丹迪公司生產(chǎn)的多媒體肌電/誘發(fā)電位系統(tǒng)，由經(jīng)驗(yàn)豐富專業(yè)人員采用聽覺靶/非靶刺激序列來誘發(fā)事件相關(guān)電位(即oddball模式)，給予患者2000和1000 Hz的聲音信號刺激，1000 Hz的聲音作為背景(占80%)，2000 Hz的聲音隨機(jī)出現(xiàn)(占20%)。囑受試者聽到2000 Hz的聲音時(shí)按動(dòng)按鈕，主要記錄P300潛伏期和波幅的變化。本研究所有患者在治療前、后均接受P300檢測。

1.4.4TCD檢測 患者取仰臥位，采用德國DWL公司Multi dop型TCD檢測儀的2 MHz探頭進(jìn)行TCD檢查、取樣寬度7 mm，波長3 mm，按常規(guī)依次檢測大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈以及基底動(dòng)脈的平均血流速度等數(shù)據(jù)。本研究所有患者在治療前、后均接受TCD檢測。

1.4.5頭顱MRI 每例患者均行頭顱MRI檢測，采用美國GE medical systems公司3.0 T磁共振掃描儀，按常規(guī)顱腦T1、T2及Fliar加權(quán)像序列掃描，所有患者均獲軸位像。

根據(jù)頭顱常規(guī)MRI結(jié)果，按照Abaron Peretz標(biāo)準(zhǔn)分為4級[9]：兩側(cè)腦室前角或側(cè)腦室后角可見低密度區(qū)，為Ⅰ級；兩側(cè)腦室前角和側(cè)腦室后角都可見低密度區(qū)，為Ⅱ級；沿側(cè)腦室周圍可見連續(xù)的低密度區(qū)，為Ⅲ級；側(cè)腦室周圍及放射冠可見低密度區(qū)，為Ⅳ級。本研究所有患者在治療前、后均接受頭顱MRI檢測。

2 結(jié) 果

2.1兩組DEACMP患者治療前后MMSE量表評分的比較 治療后，依達(dá)拉奉組MMSE評分較治療前顯著升高(P<0.05)，且依達(dá)拉奉組MMSE評分高于常規(guī)治療組(P<0.05)(表1)。

2.2兩組DEACMP患者治療前后EEG變化的比較 治療后，依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.3兩組DEACMP患者治療前后事件相關(guān)電位P300的比較 治療后，依達(dá)拉奉組P300潛伏期較顯著縮短、波幅顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且依達(dá)拉奉組較常規(guī)治療組P300潛伏期縮短更顯著、波幅更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表1 兩組DEACMP患者治療前后MMSE量表評分的比較 (分)

表2 兩組DEACMP患者治療前后EEG變化的比較 (例)

表3 兩組DEACMP患者治療前后事件相關(guān)電位P300的比較

*為Z值，余為t值

2.4兩組DEACMP患者治療前后腦血流速度的改變 治療前、后依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、基底動(dòng)脈等平均血流速度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

2.5兩組DEACMP患者治療前后腦白質(zhì)病變分級的比較 治療前，兩組腦白質(zhì)病變分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組腦白質(zhì)病變分級比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表4 兩組DEACMP患者治療前后腦血流速度的改變 (cm/s)

表5 兩組DEACMP患者治療前后腦白質(zhì)病變分級的比較 (例)

3 討 論

據(jù)流行病學(xué)資料顯示，美國每年收治一氧化碳中毒的患者超過50 000例，是臨床上最常見的急性氣體性中毒之一[1]。DEACMP的病理生理機(jī)制不僅與組織缺氧相關(guān)，還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[1]。有研究表明，一氧化碳中毒后由激活的嗜中性粒細(xì)胞、線粒體和黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的活性氧類，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，最終導(dǎo)致了DEACMP[10]。

依達(dá)拉奉是目前經(jīng)臨床研究證實(shí)有效的氧自由基清除劑，可通過清除過多的羥自由基抑制其對生物膜不飽和脂肪酸的氧化，維持神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，減輕組織損傷[7,11]。同時(shí)，清除過多的羥自由基還可直接抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，減少炎性介質(zhì)的釋放，減輕細(xì)胞組織的水腫和免疫損傷[7,11]。

因此，本研究對比分析依達(dá)拉奉組患者治療前后的MMSE、TCD、ERP、EEG、MRI等資料，探討其對DEACMP的療效，試圖為臨床治療DEACMP提供新思路。

DEACMP的核心癥狀之一是急性認(rèn)知功能損害，神經(jīng)內(nèi)科評估認(rèn)知功能損害的各類量表眾多，各量表所側(cè)重的方面各異，DEACMP患者應(yīng)選用何種量表，目前尚無統(tǒng)一意見。因此，本研究試選取了耗時(shí)少、易操作的MMSE量表。本研究數(shù)據(jù)顯示，依達(dá)拉奉組患者M(jìn)MSE量表評分高于常規(guī)治療組，提示依達(dá)拉奉可改善DEACMP患者的認(rèn)知功能。

因量表可受檢測者主觀因素及被檢者年齡、文化程度等影響，而ERP作為反映大腦認(rèn)知過程的電生理技術(shù)則可在一定程度上克服上述缺點(diǎn)，故本研究選取了ERP中反映認(rèn)知功能的P300。本研究顯示，依達(dá)拉奉組患者的P300潛伏期較常規(guī)治療組顯著縮短、波幅顯著增高。

EEG是通過測定神經(jīng)元自發(fā)的有節(jié)律的生物電活動(dòng)以了解腦功能狀態(tài)的手段，系神經(jīng)內(nèi)科最常見的檢測技術(shù)之一。既往研究表明，DEACMP患者的EEG絕大多數(shù)屬異常，主要表現(xiàn)為各導(dǎo)聯(lián)散在或彌漫性的θ活動(dòng)和(或)δ活動(dòng)，伴調(diào)節(jié)、調(diào)幅差[8]。本研究結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉組患者的正?；蜉p度異常EEG更多。

有研究提示，DEACMP的重要機(jī)制之一為缺氧引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活，形成血管內(nèi)微栓子，使大腦血流動(dòng)力學(xué)改變，加重組織缺血、缺氧[12]。因此，本研究納入了TCD這一反映大腦血流動(dòng)力學(xué)的檢測技術(shù)。本研究結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉組患者的TCD各項(xiàng)指數(shù)與常規(guī)治療組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與DEACMP患者入院時(shí)多使用了改善循環(huán)的藥物；同時(shí)微栓子主要影響微小動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，對大腦主干動(dòng)脈的影響有限，而TCD所反映的是腦底主干血流動(dòng)力學(xué)變化。

蒼白球和腦深部白質(zhì)病變是DEACMP影像學(xué)檢查最常見、最典型的改變[8,13]。其病損部位也能解釋DEACMP患者出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)功能、肌張力障礙等。因此，本研究采用Abaron Peretz標(biāo)準(zhǔn)評估DEACMP所致的白質(zhì)損害嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果提示，依達(dá)拉奉可改善DEACMP患者腦白質(zhì)損害，可能與其抑制β2因子介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附，從而阻止大腦的氧化損傷有關(guān)[1,7,14]。

綜上所述，依達(dá)拉奉可改善DEACMP患者M(jìn)MSE、EEG、ERP、MRI的檢查結(jié)果，提示其對DEACMP具有潛在的治療價(jià)值。但由于本研究樣本量偏少、隨訪觀察時(shí)間偏短，今后需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步深入研究，以了解依達(dá)拉奉對DEACMP的確切療效。

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