重癥肌無(wú)力患者的妊娠管理：英國(guó)多學(xué)科共同制定的臨床實(shí)踐指南

重癥肌無(wú)力(MG)的女性患者中處于生育年齡的比例較大，MG患者的妊娠涉及神經(jīng)科、產(chǎn)科、兒科和麻醉科等多個(gè)醫(yī)學(xué)專業(yè)。近年來(lái)英國(guó)的神經(jīng)科和產(chǎn)科專家組織了由成人和兒童神經(jīng)肌肉疾病專家、產(chǎn)科醫(yī)生、助產(chǎn)士、產(chǎn)科麻醉師、MG專業(yè)護(hù)士和1例MG患者參加的MG患者妊娠專題討論會(huì)。討論會(huì)回顧了1985年以后發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)逐項(xiàng)集體討論達(dá)成共識(shí)，并最終形成指南，發(fā)表在J Neurol Neurosurg Psychiatry雜志[1]。最終形成的妊娠期MG處理建議目前已加入到給英國(guó)全境內(nèi)的患者、普通神經(jīng)科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生、助產(chǎn)士和兒科醫(yī)生提供的宣教資料中，也加入到給患者的產(chǎn)婦手冊(cè)中。

孕前：(1)所有可能妊娠的青年和成年女性MG患者應(yīng)該在成人神經(jīng)科進(jìn)行孕前咨詢。條件具備時(shí)，應(yīng)該讓妊娠前護(hù)理方面的專業(yè)護(hù)士參加。理想情況下，女性MG患者均應(yīng)該做好妊娠的準(zhǔn)備，在孕前均應(yīng)該由神經(jīng)科醫(yī)生診查并對(duì)其提出合理的治療建議。應(yīng)該對(duì)各種療法在妊娠期的安全性提出建議，明確提出在妊娠期不要停用安全的免疫抑制劑或溴吡斯的明。如果計(jì)劃近期懷孕，就應(yīng)該避免開(kāi)始使用有致畸性的藥物(如甲氨蝶呤和霉酚酸酯)。如果不能避免使用這些藥物，需要明確指出其風(fēng)險(xiǎn)并做好有效的避孕。(2)如果有適應(yīng)證且適合，應(yīng)在計(jì)劃懷孕前切除胸腺。(3)在懷孕前要檢查甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體，以保證懷孕時(shí)甲狀腺功能正常。

妊娠期：(1) 未進(jìn)行過(guò)孕前咨詢的女性患者在妊娠早期需要給予上述建議。需要告知正在接受甲氨蝶呤或霉酚酸酯治療的意外懷孕者這些藥物的不良反應(yīng)，但發(fā)現(xiàn)懷孕后突然停藥避免致畸性也已經(jīng)為時(shí)過(guò)晚，且可能導(dǎo)致MG惡化，因此不適合突然停藥。應(yīng)該再次向女性患者明確潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)孢素和溴吡斯的明的妊娠安全性，并建議不要停用這些藥物。(2)女性MG患者妊娠期的治療應(yīng)該由不同專業(yè)醫(yī)護(hù)人員組成的團(tuán)隊(duì)完成，理想的組合應(yīng)包括神經(jīng)科醫(yī)生、有MG專業(yè)護(hù)理經(jīng)驗(yàn)的護(hù)士/助產(chǎn)士、有母嬰處理經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)科醫(yī)生和產(chǎn)科麻醉師。診療計(jì)劃應(yīng)由有妊娠期MG診治經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)科團(tuán)隊(duì)制定。(3)應(yīng)該告訴妊娠期病情穩(wěn)定的女性MG患者在現(xiàn)有治療的情況下大多數(shù)MG患者不會(huì)加重，而且MG并不影響分娩的時(shí)間和方式。(4)如果懷孕前1年內(nèi)沒(méi)有檢查過(guò)甲狀腺功能，需要在妊娠早期進(jìn)行此項(xiàng)檢查。(5)由于感染可誘發(fā)MG加重，而且一些感染更常見(jiàn)于妊娠期，尤其是尿路感染，因此應(yīng)該注意尋找感染并采取合適的抗生素盡快治療。(6)女性MG患者在妊娠期慎用的藥物應(yīng)被加入產(chǎn)婦手冊(cè)中。如果需要使用名單上所列的某種藥物(http://www.myasthenia.org/whatismg/faqs.aspx)，應(yīng)該向藥劑師和神經(jīng)科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)咨詢，在大多數(shù)情況下，尤其是MG病情穩(wěn)定的患者，適當(dāng)審慎即可安全使用這些藥物。(7)妊娠期女性MG患者應(yīng)該經(jīng)過(guò)產(chǎn)科麻醉師會(huì)診，最好在妊娠期第二階段末或第三階段早期。(8)應(yīng)該在妊娠12周和20周對(duì)胎兒進(jìn)行超聲掃描。鼓勵(lì)監(jiān)測(cè)胎動(dòng)，尤其是在24周后，這時(shí)胎動(dòng)應(yīng)該比較規(guī)律。每2～4周進(jìn)行1次產(chǎn)前檢查以評(píng)估子宮的大小是否與妊娠期符合。如果發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，應(yīng)安排1次胎兒超聲掃描以評(píng)價(jià)是否有羊水過(guò)多和/或胎動(dòng)減少。(9)胎兒的關(guān)節(jié)彎曲癥很罕見(jiàn)，但被視為妊娠期MG患者的并發(fā)癥。如果未被診斷過(guò)MG的女性在本次或既往妊娠中診斷了胎兒關(guān)節(jié)彎曲癥，應(yīng)該對(duì)母親進(jìn)行MG的自身抗體檢查并尋找MG的臨床表現(xiàn)，因?yàn)樵\斷后采取適當(dāng)治療能夠改變預(yù)后。

分娩：(1)分娩過(guò)程需要包括產(chǎn)科醫(yī)生、麻醉師和新生兒醫(yī)生以及神經(jīng)科醫(yī)生的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同參與，這些醫(yī)生在需要時(shí)均可到位。對(duì)病情比較嚴(yán)重的患者應(yīng)該準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)護(hù)設(shè)備。(2)在控制良好的MG患者，應(yīng)該考慮讓患者經(jīng)陰道自然分娩。(3)剖腹產(chǎn)只在有產(chǎn)科適應(yīng)證時(shí)實(shí)施。在分娩時(shí)患者應(yīng)繼續(xù)服用其原有藥物，包括膽堿酯酶抑制劑。對(duì)長(zhǎng)期口服激素(潑尼松>7.5 mg/d或>15 mg隔日1次)者應(yīng)該在分娩時(shí)給予應(yīng)激劑量的氫化可的松(靜脈注射100 mg，3次/d)。(4)許多被冠以“禁忌”的麻醉藥可以在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)下安全用于MG患者。即使如此，應(yīng)盡可能不使用全身麻醉而使用硬膜外麻醉。避免使用硫酸鎂預(yù)防先兆子癇。如果MG患者發(fā)生子癇，給予硫酸鎂時(shí)要特別慎重，需要請(qǐng)產(chǎn)科麻醉師和/或神經(jīng)科醫(yī)生會(huì)診，可能需要?dú)夤懿骞芎腿斯ね狻?5)醫(yī)護(hù)人員和MG患者均應(yīng)該知道患有MG的母親無(wú)論其病情嚴(yán)重程度如何均可以產(chǎn)下有短暫MG的新生兒。新生兒短暫MG(TNMG)表現(xiàn)為肌張力減低、肌肉無(wú)力、球麻痹和呼吸肌受累等，因此分娩應(yīng)該在具有新生兒經(jīng)驗(yàn)和搶救設(shè)備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中完成，不適合在助產(chǎn)士負(fù)責(zé)的機(jī)構(gòu)中或在家中分娩。

產(chǎn)后：應(yīng)該鼓勵(lì)患者母乳喂養(yǎng)，母親服用潑尼松龍、硫唑嘌呤或溴吡斯的明時(shí)并不是母乳喂養(yǎng)的禁忌。患者需要知道在產(chǎn)后可能病情加重，尤其是手術(shù)后和產(chǎn)后感染時(shí)。建議患者一旦感到產(chǎn)后MG癥狀加重立即找神經(jīng)科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)就診。對(duì)于嬰兒：(1)建議在產(chǎn)后對(duì)所有MG女性產(chǎn)下的嬰兒進(jìn)行一段時(shí)間觀察，重點(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)提示TNMG的癥狀和體征，尤其是球麻痹和呼吸肌受累。因?yàn)門NMG可在產(chǎn)后數(shù)小時(shí)到數(shù)天才發(fā)生，因此建議至少住院觀察2 d。MuSK抗體陽(yáng)性的MG患者產(chǎn)下的嬰兒如果發(fā)生TNMG，其癥狀出現(xiàn)更早且更嚴(yán)重，因此對(duì)這樣的嬰兒要更加密切觀察。(2)對(duì)TNMG的治療主要是支持性的，處理喂養(yǎng)困難和提供通氣支持。除了使用膽堿酯酶抑制劑，在嚴(yán)重受累的嬰兒應(yīng)該給予靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)。血漿置換只適于非常嚴(yán)重的患兒。(3) 盡管TNMG是暫時(shí)性的，但一些伴有母親抗胎兒型乙酰膽堿受體(AChR)亞單位抗體的患兒可能發(fā)生伴有腭咽閉合不全的肌病。(4)在缺乏母親MG病史的嬰兒出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀時(shí)，神經(jīng)電生理檢查是最有價(jià)值的篩查方法，應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生完成。通常在考慮新生兒肌無(wú)力或先天性肌無(wú)力綜合征時(shí)進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查。

表 1 英國(guó)多學(xué)科共同制定的臨床實(shí)踐指南中MG常用藥物妊娠期使用注意事項(xiàng)

MG治療常用藥物的妊娠安全和哺乳安全性，其常見(jiàn)不良反應(yīng)以及在妊娠期需要注意的事項(xiàng)見(jiàn)表1。

該指南主要基于MG的觀察性研究和注冊(cè)研究以及免疫抑制劑在多種自身免疫疾病中應(yīng)用的文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)專家組討論而來(lái)，也有患者代表的參與?？偟膩?lái)說(shuō)，該指南中引述的文獻(xiàn)價(jià)值有限，只有一個(gè)研究是前瞻性的。但這些文獻(xiàn)在下列方面存在較好的一致性，包括妊娠并不一定加重MG的病情、許多患者在妊娠前完成胸腺切除術(shù)、多數(shù)患者在妊娠前只需最低程度的藥物治療以及TNMG的發(fā)生與母親MG的疾病狀況并無(wú)直接關(guān)系等。而大多數(shù)關(guān)于妊娠和哺乳期藥物安全性的資料來(lái)自其他自身免疫疾病和器官移植患者的研究文獻(xiàn)。除了對(duì)MG與妊娠的相互關(guān)系進(jìn)行了闡述，還基于通行的做法(如妊娠前切除胸腺)對(duì)MG患者妊娠期的治療進(jìn)行了推薦。更加重要的是全面地對(duì)妊娠前、妊娠期、分娩以及產(chǎn)后的母嬰情況給出建議，包括手術(shù)、麻醉以及合并先兆子癇等情況，還對(duì)妊娠和分娩前并未發(fā)現(xiàn)母親有MG的情況，包括發(fā)現(xiàn)胎兒關(guān)節(jié)彎曲癥、TNMG時(shí)如何處理，以及與先天性肌無(wú)力鑒別等問(wèn)題給出建議，是迄今對(duì)MG妊娠前后處理的最全面的指南，可供臨床參考。

值得注意的是，該指南雖然在正文部分對(duì)藥物的妊娠安全和哺乳安全方面有詳細(xì)的介紹和機(jī)制分析，但其推薦較為大膽，與美國(guó)FDA的妊娠安全分類推薦存在一定的差異。美國(guó)FDA妊娠安全分類[2](A：充分且對(duì)照良好的研究并未顯示在妊娠各個(gè)階段有胎兒風(fēng)險(xiǎn)；B：盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胎兒風(fēng)險(xiǎn)但充分且對(duì)照良好的研究并未顯示胎兒異常的風(fēng)險(xiǎn)增高，或尚無(wú)充分的人類研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)胎兒風(fēng)險(xiǎn)；C：缺乏充分的對(duì)照良好的人類研究且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示胎兒風(fēng)險(xiǎn)或無(wú)胎兒風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料，潛在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)；D：人類的研究已經(jīng)顯示胎兒風(fēng)險(xiǎn)，但潛在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)；X：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人類研究均發(fā)現(xiàn)胎兒風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)大于獲益)對(duì)MG治療藥物的標(biāo)示如下：溴吡斯的明(B)、新斯的明(C)、潑尼松(B)、硫唑嘌呤(D)、環(huán)孢素(C)、霉酚酸酯(C)、甲氨蝶呤(X)和IVIg(C)。英國(guó)指南在硫唑嘌呤和霉酚酸酯方面與美國(guó)FDA分類存在較大差異。在妊娠安全方面，也未對(duì)自發(fā)流產(chǎn)率和早產(chǎn)率的影響進(jìn)行說(shuō)明。對(duì)妊娠前完成胸腺切除的建議也缺乏足夠的支持證據(jù)，未說(shuō)明該建議的目的是否有利于改善MG病情，而且并未說(shuō)明手術(shù)的時(shí)機(jī)。MG病情比較嚴(yán)重時(shí)，妊娠是否合適，包括妊娠是否加重MG病情、妊娠并發(fā)癥的增加以及產(chǎn)后母親能否照料自己和嬰兒仍然是重要的問(wèn)題。讀者在閱讀該指南時(shí)，應(yīng)該參考其他專家意見(jiàn)[2-3]，盡可能在MG患者準(zhǔn)備妊娠前將MG病情控制好，達(dá)到少用或不用免疫抑制治療的條件，將有可能獲得最佳的母嬰預(yù)后。

[1]Norwood F,Dhanjal M,Hill M, et al. Myasthenia in pregnancy: best practice guidelines from a UK multispecialty working group[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013，Jun 11; PMID: 23757420.

[2]Ferrero S, Esposito F, Biamonti M, et al. Myasthenia gravis during pregnancy[J]. Expert Rev Neurother, 2008, 8(6): 979-988.

[3]Varner M. Myasthenia gravis and pregnancy[J]. Clin Obstet Gynecol, 2013, 56(2): 372-381.