Parkin相關(guān)的青少年型帕金森病一例

1病例報(bào)告患者女，19歲，大二學(xué)生。因“左下肢無力，行動(dòng)慢5年”就診于作者醫(yī)院門診。2008年冬出現(xiàn)左下肢無力，不愛活動(dòng)，癥狀輕微，未在意。1年后左下肢行走不靈活，有時(shí)拖步，2年后左手變笨拙，寫字速度慢，刷牙洗臉等精細(xì)活動(dòng)不受影響。近1年來，肢體無力加重，行走笨拙，左上肢姿勢性震顫，偶爾摔跤，起步困難，日常生活和學(xué)習(xí)不受影響，無飲水嗆咳、吞咽困難，無幻覺和性格改變。便秘5年，睡眠多夢。2013-08就診于作者醫(yī)院門診，查體：意識(shí)清楚，表情稍少，言語正常，高級智能正常，腦神經(jīng)檢查未見異常，起立慢，行動(dòng)慢，左腳拖步走，四肢肌力可，肌張力增高，左下肢肌張力異常明顯，腱反射對稱活躍，病理征(-)，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)無異常。既往史、個(gè)人史無特殊。爺爺、姑奶、父親有良性震顫，1弟1妹正常。外院血液化驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)異常，腦電圖、頭頸胸腰MRI未見異常。給予美多巴62.5 mg口服，1 h后四肢肌張力明顯減輕，行動(dòng)輕松，臨床考慮青少年型帕金森病(juvenile Parkinson disease，PD-j)可能性大。行基因檢測：取患者外周靜脈抗凝血5 mL，提取DNA進(jìn)行PARK2(常染色體隱性遺傳性PD-j最常見基因)和SLC6A3(常染色體隱性遺傳的嬰幼兒肌張力障礙-帕金森病基因)基因檢測。采用PCR擴(kuò)增和瓊脂糖電泳檢測法，對PARK2基因12對外顯子進(jìn)行基因檢測,針對Exon4設(shè)計(jì)的第一對上游引物4F(GCAAATGTTCCTGAAGACTG)、下游引物4R(GAAAGAAATCCAGAAGACAAAG)擴(kuò)增失敗(圖1)，根據(jù)文獻(xiàn)推測[1]是從Exon4上游到Exon4下游的大片段缺失，設(shè)計(jì)了第二對上游引物4Fb(CCCGAACATTTACTTACATATTAC)、下游引物4Rb(TCAGATTAGACAGTCCAGGTTC)，仍然擴(kuò)增失敗(圖2)。引物均經(jīng)過驗(yàn)證。綜上推測可能的情況是從Intron3到Intron4(包含Exon4)區(qū)間的大片段缺失，具體的缺失位置未驗(yàn)證。SLC6A3未見異常。

2討論帕金森病(Parkinson disease，PD)是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，常于50歲以后發(fā)病，但約10%的患者于40歲前發(fā)病，稱為早發(fā)型PD。Quinn等研究認(rèn)為，21歲之前發(fā)病的患者多有家族史，肌張力障礙發(fā)生率高，將其稱為PD-j。PD-j臨床特點(diǎn)：(1)發(fā)病年齡早，一般不超過40歲；

M：Marker；1、2：健康人血樣本，可以擴(kuò)增出443 bp的條帶；3：患者血樣本，無擴(kuò)增條帶

圖1引物4F4R的PCR擴(kuò)增圖

M：Marker；1：健康人血樣本，可擴(kuò)增出3517 bp的條帶；2：患者血樣本，無擴(kuò)增條帶

圖2引物4Fb4Rb的PCR擴(kuò)增圖

(2)病程長，病情進(jìn)展緩慢；(3)PD三聯(lián)征(運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫)均較輕，癥狀常不典型，且左右不對稱；(4)局限性肌張力障礙，尤以足部肌張力障礙常見，有研究認(rèn)為這是區(qū)別于成年P(guān)D的惟一特征；(5)影響皮質(zhì)脊髓束致腱反射活躍； (6)對多巴制劑治療反應(yīng)良好，但由多巴制劑引起的癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)早而頻繁。

本例患者為少年女性，14歲發(fā)病，具有輕微的PD三聯(lián)征，左側(cè)明顯，腱反射活躍，病情進(jìn)展緩慢，對小劑量左旋多巴反應(yīng)良好，符合文獻(xiàn)報(bào)道PD-j的臨床特征。Quinn等研究顯示服用左旋多巴1周內(nèi)有16%的患者出現(xiàn)異動(dòng)。本例患者維持左旋多巴最小劑量5個(gè)月余尚未出現(xiàn)異動(dòng)，但有劑末現(xiàn)象。

PD-j多呈常染色體隱性遺傳，PARK2基因是其最常見基因，位于6q25．2-27，編碼的parkin蛋白是泛素蛋白水解酶復(fù)合體通路中的一種 E3 泛素連接酶，它能選擇性識(shí)別α-Sp22、 CDCrel-1、 Synphilin-1、細(xì)胞周期蛋白 E 等底物蛋白，使這些蛋白發(fā)生泛素化，從而提呈給 26s 蛋白酶體降解。PARK2基因突變使 parkin 蛋白的 E3泛素連接酶活性障礙可能是常染色體隱性遺傳PD的原因。

PARK2基因包含12個(gè)外顯子，基因突變包括重排(一個(gè)或多個(gè)外顯子的缺失和重復(fù))、點(diǎn)突變和小片段缺失/插入[2]。目前研究認(rèn)為，PARK2基因雜合突變或者純合突變影響PD的發(fā)病年齡，基因純合突變發(fā)病年齡更早，PD-j最常見的是純合型大片段缺失，以Exon4和Exon5最常見[1]，但基因突變與PD患病并無必然的聯(lián)系。對無癥狀患者的影像學(xué)研究提示雜合突變可能增加了PD的遺傳易感性[3]。本例患者臨床特征符合PD-j，基因檢測發(fā)現(xiàn)包含Exon4在內(nèi)的大片段缺失，基因異常與疾病關(guān)系較為一致。

常規(guī)的CT和MRI檢查一般顯示正常，基于體素的形態(tài)學(xué)分析(VBM)顯示純合突變的患者殼核灰質(zhì)體積減小，右側(cè)蒼白球體積輕微增加，這與特發(fā)性PD一致。另一研究認(rèn)為，尾狀核體積減小可能是區(qū)別parkin型和非parkin型PD-j的特征，盡管兩者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[3]，對此的可能解釋是parkin型PD-j存在代償機(jī)制異常。PET/SPECT影像F18-Dopa檢查顯示突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體密度減少，突觸后轉(zhuǎn)運(yùn)體密度則隨著藥物的治療而上下調(diào)節(jié)，隨訪研究發(fā)現(xiàn)parkin型進(jìn)展相對緩慢[5]。

Parkin型PD-j由于特征不典型，經(jīng)常被誤診和漏診，需要鑒別的疾病包括：(1)多巴反應(yīng)性肌張力障礙，呈常染色體顯性遺傳，兒童期發(fā)病，下肢肌張力障礙，對左旋多巴反應(yīng)良好，不會(huì)出現(xiàn)左旋多巴療效減退和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，GCH1基因異常。本例患者使用左旋多巴逐漸出現(xiàn)藥物效果減退，結(jié)合基因檢測結(jié)果，考慮PD-j。(2)嬰幼兒肌張力障礙-帕金森綜合征，屬常染色體隱性遺傳，SLC6A3基因異常。(3)肝豆?fàn)詈俗冃裕冒l(fā)青少年，有帕金森綜合征樣表現(xiàn)，銅藍(lán)蛋白、肝功、角膜K-F環(huán)可鑒別。(4)其他PINK1、DJ-1基因異常的早發(fā)性PD，可通過基因檢測鑒別。本例患者癥狀表現(xiàn)輕微，不典型，加上臨床醫(yī)生對此病的認(rèn)識(shí)不足，是造成誤診和漏診的原因。當(dāng)疾病鑒別困難時(shí)可輔助最新的影像學(xué)技術(shù)和基因檢測進(jìn)行鑒別診斷。

目前為止，尚無用于治療PD-j的指南，其相關(guān)治療參考特發(fā)性PD，由于其左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥更早且更常見，應(yīng)維持在臨床滿意效果的最小劑量。

[1]Clarimon J, Johnson J, Dogu O, et al. Defining the ends of Parkin exon 4 deletions in two different families with Parkinson’s disease[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2005， 133B(1):120-133.

[2]Marder KS, Tang MX, Mejia-Santana H, et al. Predictors of parkin mutations in early-onset Parkinson disease: the consortium on risk for early-onset Parkinson disease study[J]. Arch Neurol, 2010,67(6):731-738.

[3]van der Vegt JP, van Nuenen BF, Bloem BR, et al. Imaging the impact of genes on Parkinson’s disease[J]. Neuroscience， 2009,164(1):191-204.

[4]Bilgic B, Bayram A, Arslan AB, et al. Differentiating symptomatic Parkin mutations carriers from patients with idiopathic Parkinson’s disease: contribution of automated segmentation neuroimaging method[J]. Parkinsonism Relat Disord,2012,18(5):562-566.

[5]Pavese N, Khan NL, Scherfler C, et al. Nigrostriatal dysfunction in homozygous and heterozygous parkin gene carriers: an 18F-dopa PET progression study[J]. Mov Disord,2009,24(15):2260-2266.