早期生長反應(yīng)因子1(Egr－1)研究進展

田圖磊 趙俠

安徽省亳州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 安徽亳州 236800

早期生長反應(yīng)因子1(Egr－1)研究進展

田圖磊 趙俠

安徽省亳州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 安徽亳州 236800

Study progress of early growth response factor 1

Egr－1(early growth responsive gene－1，Egr－1)是重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其編碼多種蛋白，在調(diào)控細胞的生長、分化、發(fā)育、增殖、炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，本文針對其基因結(jié)構(gòu)及特點，生物學特性、與腫瘤、炎癥及肝損傷的關(guān)系作一簡要綜述。

Egr－1基因及其蛋白的結(jié)構(gòu)與特點

Egr－1基因編碼的蛋白質(zhì)是一種分子大小約在80000Da的核磷蛋白質(zhì)，由533個氨基酸組成，其編碼的蛋白質(zhì)有3個重復(fù)的鋅指結(jié)構(gòu)域。Egr －1基因編碼的蛋白質(zhì)按功能可分為三個區(qū)，靠近N端的314個氨基酸殘基是磷酸化位點，該位點可調(diào)節(jié)Egr－1蛋白的活性，其中蛋白活化的調(diào)節(jié)區(qū)域位于3－280氨基酸殘基;281－314區(qū)段氨基酸殘基可起到抑制性調(diào)節(jié)Egr－1的作用，其為輔助轉(zhuǎn)錄因子NGFI－A的結(jié)合位點;Egr－1的核定位信號區(qū)位于315－330區(qū)段氨基酸殘基;最重要的蛋白中心區(qū)域由331－426區(qū)段氨基酸殘基組成，其可組成3個cys2－h(huán)is2亞類鋅指結(jié)構(gòu)，能與被調(diào)控基因5GCGGGGGCG3基因序列非特異結(jié)合，從而起到調(diào)控其轉(zhuǎn)錄的作用［1］。

Egr－1的生物學功能

Egr－1屬于即刻早期基因家族成員中的之一，該家族基因的共同特點是在受到一系列外界刺激后能迅速并且短暫激活。因此，Egr－1蛋白可以作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控諸多靶基因的表達，并介導細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)的偶聯(lián)，調(diào)控那些決定細胞核型變化的諸多下游長期反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄與表達。大量研究證實，當細胞受到毒素、細胞因子、脂多糖、輻射等細胞外信號的刺激時，機體可通過一個或多個信號轉(zhuǎn)導通路激活Egr－1的轉(zhuǎn)錄，活化的Egr－1與靶基因啟動子上特異的結(jié)合位點作用調(diào)節(jié)細胞發(fā)揮各種生物學功能。

Egr－1與細胞的生長分化及凋亡

Egr－1在正常體細胞中幾乎不表達或者表達量很低，當遇到某些刺激后可迅速引起細胞膜去極化，使原來處于休眠狀態(tài)的Egr－1快速被激活，使細胞從靜止期快速進入增殖期，進而導致細胞增殖，這一過程對細胞的生長和損傷修復(fù)起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)［2］，多種細胞的生長分化過程中都能檢測到Egr－1的活性表達，用基因轉(zhuǎn)染的方法使HL－60細胞結(jié)構(gòu)性表達Egr－1可誘導該細胞向巨噬細胞分化，而不是向粒細胞分化;把Egr－1反義寡核苷酸加入HL－60細胞培養(yǎng)基中可阻斷該細胞株向巨噬細胞分化。Egr－1對維持正常的細胞凋亡也起到重要作用，Park［3］等人研究發(fā)現(xiàn)，通過被鵝脫氧膽酸衍生物HS－1200控制的Egr－1基因的表達可以調(diào)節(jié)肝細胞的凋亡，進而影響肝細胞周期，其具體的分子機制仍不十分清楚，但是在EGR－1(－/－)肝癌細胞中p53，p21WAF1/ CIP1，K27KIP1和COX－2表達受抑制。

Egr－1與腫瘤的關(guān)系

細胞的正常生長與分化與Egr－1基因的激活密切相關(guān)，而正常細胞的失分化則是腫瘤發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，Egr－1蛋白的結(jié)合位點存在于許多生長因子基因和原癌基因的啟動子區(qū)域中，因此，Egr－1基因的激活與腫瘤的發(fā)生可能有關(guān)。Shin［4］等研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中，由TNF－α引起的金屬蛋白9的轉(zhuǎn)錄過程與Egr－1密切相關(guān)。另一研究發(fā)現(xiàn)，與人正常細胞相比，乳腺癌細胞系低表達或者不表達Egr－1，提示其可能發(fā)揮著抑癌基因的作用。廖允軍［5］等應(yīng)用cDNA表達芯片對Egr－1基因敲除大鼠和野生型大鼠肝癌模型的癌標本組織抽取mRNA進行芯片雜交，并對兩種的基因譜進行對比分析，推測出Egr－1基因敲除可引起大鼠肝癌模型基因表達譜的明顯變化，提示Egr－1可能參與了肝癌細胞的生長與轉(zhuǎn)移的調(diào)控。

Egr－1與炎癥

Egr－1作為重要的核轉(zhuǎn)錄因子，大量炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展均發(fā)現(xiàn)有Egr－1直接或間接的參與，對啟動及放大炎癥反應(yīng)的部分環(huán)節(jié)起到至關(guān)重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性膽汁淤積性肝損傷大鼠模型中，Egr －1可誘導編碼Egr－1基因表達的某些促炎性因子顯著增加，經(jīng)過一系列復(fù)雜的調(diào)控過程，進而引起肝細胞炎癥及肝細胞損害。這說明，在不同的致病因素通過特定的信號途徑與損傷相關(guān)的基因表達的過程中，Egr－1可能是多種復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)的交匯點。在匯集上游各條通路的信號后，Egr－1又作為新的激活物，引起下游多種與損傷有關(guān)的靶基因的表達，啟動并放大炎癥反應(yīng)。

Egr－1與肝損傷

Egr－1作為調(diào)節(jié)炎癥基因表達的核轉(zhuǎn)錄因子，在許多急慢性炎癥疾病的動物模型中起到一個致病理性的作用，但最近有文獻報道［6］Egr－1在肝損傷中具有雙重作用，在肝損傷過程中還具有保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，與其在其他炎癥介導組織損傷模型中相比，Egr－1在CCl4所致的肝損傷中可以通過調(diào)節(jié)如TNF－α、NF－κB p65等因子，發(fā)揮剎車機制作用，這與之前大量研究所得出的Egr－1傳統(tǒng)角色相矛盾。

總結(jié)與展望

越來越多的研究證明Egr－1在調(diào)控細胞的生長、分化、發(fā)育、增殖、炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，尤其是近年來它在腫瘤及炎癥方面的作用得到越來越多的重視，對某些臟器如肝臟，它的作用一方面是保護作用，一方面是損傷因子，具有雙重作用。目前對于Egr－1在臟器損傷的機制雖然已取得一定進展，但其確切機制尚未完全闡明，還需進一步研究。

［1］韓雷，佘菲菲.核轉(zhuǎn)錄因子Egr－1及其在腫瘤性疾病中的研究進展［J］，醫(yī)學綜述，2007，13(13):991－993.

［2］趙文娟，于士柱，浦佩玉，等.膠質(zhì)瘤Egr－1基因表達水平與其細胞增殖和凋亡關(guān)系的研究［J］.中國腫瘤臨床，2007，34(11):611 －614.

［3］Park SE，Lee SW，Hossain MA，et al.A chenodeoxycholic derivative，HS－1200，in－duces apoptosis and cell cycle modulation via Egr－1 gene expression control on human hepatoma cells［J］.Cancer Lett 2008;270(1):77－86.

［4］Shin SY，Kim JH，Baker A，et al.Transcription factor Egr－1 is essential for maximal matrix metalloproteinase－9 transcription by tumor necrosis factor alpha［J］.Mol Cancer Res 2010;8(4):507－519.

［5］廖允軍，陳俊任，夏榮，等.早期生長反應(yīng)基因1敲除對肝癌組織基因表達譜的影響［J］，中華腫瘤防治雜志，2007，14(14):1066 －1069

［6］田圖磊，洪汝濤，徐德祥，等.Egr－1在大鼠酒精性脂肪肝中的表達及水飛薊素對其干預(yù)作用［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(1):18－21.

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1009－6019(2014)09－0330－02