地特胰島素對2型糖尿病患者體質(zhì)量影響的臨床觀察

趙曉宏，陳 燦

(西安交通大學(xué)附屬三二○一醫(yī)院內(nèi)分泌科,陜西 漢中 723000)

胰島素作為糖尿病治療的重要藥物之一，其增加體質(zhì)量的負作用在一定程度上影響其臨床應(yīng)用。由于體質(zhì)量增加對遠期糖尿病患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險及心血管事件死亡風(fēng)險都呈正相關(guān)，目前越來越多的研究者開始關(guān)注糖尿病治療所引發(fā)的患者體質(zhì)量增加。使用能夠減重或者對于體質(zhì)量影響為中性的藥物則是未來糖尿病治療的趨勢和方向[1]。近年來，地特胰島素獨特的減少體質(zhì)量增加的作用引起人們的興趣，但國內(nèi)相關(guān)的報道較少，本研究對口服磺脲類失效的2型糖尿病患者起始地特胰島素治療，對比分析治療前后患者空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycated haemoglobin,HbA1c)和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)的變化，并采用BMI評估地特胰島素對患者體質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2011年1月至2012年12月在西安交通大學(xué)附屬3201醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的口服磺脲類治療效果不佳而未曾接受胰島素治療的2型糖尿病患者72例(排除眼腎心及神經(jīng)系統(tǒng)有嚴重并發(fā)癥者)，堅持完成試驗的66例患者納入本研究。以BMI作為患者體質(zhì)量的評估標準將患者分為3組：BMI<24 kg/m2者20例(A組)，其中男13例，女7例，年齡37～55(46.3±8.4)歲；24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2者22例(B組)，其中男14例，女8例，年齡34～54(44.2±9.6)歲； BMI≥28 kg/m2者24例(C組)，其中男16例，女性8例，年齡36～54(44.9±8.8)歲。三組患者在年齡、性別等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 為避免口服降糖藥物對體質(zhì)量判斷的影響，入選患者均停用以往所有口服降糖藥物1周，治療前為所有患者進行正規(guī)糖尿病飲食和運動治療指導(dǎo)以及自我血糖監(jiān)測的培訓(xùn)，并簽署治療知情同意書。所有患者治療前均進行FPG及HbA1c檢測，并測量身高、體質(zhì)量，計算BMI。地特胰島素(諾和諾德公司生產(chǎn))起始劑量為0.2 U/(kg·d),于每晚睡前(22:00左右)皮下注射。治療過程中記錄每日的胰島素用量，每3日測1次FPG，并據(jù)血糖逐漸調(diào)整地特胰島素的劑量，直至FPG達標(FPG<7 mmol/L)。治療結(jié)束(6個月)后復(fù)查FPG及HbA1c，測量身高、體質(zhì)量，再次計算BMI，對比分析治療前后患者的血糖水平以及體質(zhì)量變化。

2 結(jié) 果

2.1三組患者治療前后FPG、HbA1c、BMI的比較 FPG水平治療前后比較，三組均較治療前顯著降低(P<0.05)，治療前三組間FPG比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后三組間FPG比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且C組FPG水平低于A組(q=46.85,P<0.05)。HbA1c值治療前后比較，三組均低較治療前顯著降低(P<0.05)，治療前和治療后三組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。BMI治療前后比較，C組較治療前顯著降低(P<0.05)；治療前，三組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且A組顯著低于B組和C組(q=78.55,P=0.01；q=267.43，P=0.00)，B組顯著低于C組(q=74.72,P=0.01)；治療后，三組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且A組顯著低于B組和C組(q=76.20,P=0.01；q=198.65，P=0.00)，B組顯著低于C組(q=46.92,P=0.04)(表1)。

A組：BMI<24 kg/m2者；B組：24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2者；C組：BMI≥28 kg/m2者FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；BMI：體質(zhì)量指數(shù)

2.2三組患者地特胰島素用量比較 A組地特胰島素用量為(13.45±1.47) U，B組為(14.73±1.42) U，C組為(18.88±2.66) U，三組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=78.10，P=0.02)，組間兩兩比較結(jié)果顯示：A組與B組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(q=5.36,P=0.68)，C組胰島素用量顯著高于A組(q=214.84,P=0.00)、B組(q=92.16,P=0.00)(圖1)。

※與C組比較，P<0.05；A組：BMI<24 kg/m2者；B組：24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2者；C組：BMI≥28 kg/m2者

2.3不良反應(yīng)情況 66例患者治療過程中僅C組有1例發(fā)生一次可感知低血糖，主要癥狀為心慌、出汗，當時血糖為3.2 mmol/L，進食后癥狀很快緩解。其余均未報告出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

體質(zhì)量增加(超重和肥胖)為2型糖尿病重要的發(fā)病原因之一，因此在很好地控制血糖的同時，應(yīng)盡量減少甚至避免體質(zhì)量的增加。然而，不同的藥物在降糖的同時，都不可避免的帶來一些不良反應(yīng)。外源性胰島素是有效的降糖治療方式，其主要的不良反應(yīng)是低血糖和體質(zhì)量增加。注射外源性胰島素后，能促進全身組織細胞對葡萄糖的攝取和利用，并抑制糖原的分解和糖原異生，因此，胰島素具有良好的降低血糖的作用，同時促進脂肪細胞內(nèi)中性脂肪合成并抑制其分解，在脂肪組織中引起脂肪沉積，從而導(dǎo)致肥胖。其次，糖尿病患者在接受外源性胰島素劑量偏大時，易產(chǎn)生低血糖的饑餓感，從而導(dǎo)致食欲和攝入量增加而產(chǎn)生肥胖。UKPDS研究[2]、DCCT研究[3]以及Nichols等[4]研究均顯示，胰島素治療可引起患者不同程度的體質(zhì)量增加，因此，與胰島素治療相關(guān)的體質(zhì)量增加成為糖尿病患者接受胰島素治療時的主要顧慮。

地特胰島素是一種新型的長效胰島素類似物，其在良好控制血糖的同時，并不引起顯著的體質(zhì)量增加。這方面的研究國外相對較早，報道較多。Philis-Tsimikas等[5]研究、PREDICTIVETM研究[6]以及Rosenstock等[7]研究均表明，睡前一次地特胰島素與甘精胰島素達到的血糖控制相似，但地特胰島素顯著減少了患者的體質(zhì)量增加，且基線BMI越高，體質(zhì)量降低越顯著。

本研究結(jié)果顯示，各組治療后FPG、HbA1c均較前顯著降低，而BMI增加在A組并不顯著，B組BMI略有降低，但無顯著性差異，而C組降低相對較為顯著。A、B、C三組治療結(jié)束時組間FPG、HbA1c比較無顯著性差異，但地特胰島素用量差異較為顯著，C組劑量顯著高于A、B兩組。表明地特胰島素可有效控制不同BMI患者的血糖，低血糖發(fā)生少。在達到相似療效的情況下肥胖患者的胰島素用量仍然高于體質(zhì)量正常和超重患者，這與其他基礎(chǔ)胰島素相似，

但對體質(zhì)量的影響地特胰島素顯著優(yōu)于其他基礎(chǔ)胰島素。而且本研究結(jié)果提示了一種趨勢，即隨著BMI增加，地特胰島素可有效降低與胰島素治療相關(guān)的體質(zhì)量增加，尤其是肥胖患者的體質(zhì)量甚至有一定程度的降低，這與國外研究結(jié)果[5-7]相似。

至于地特胰島素可降低與胰島素治療相關(guān)體質(zhì)量增加的確切機制目前仍不十分清楚?？赡艿臋C制為[8]:①由于地特胰島素本身的結(jié)構(gòu)特點和理化特性使得它進入人體后以緩慢、穩(wěn)定的速率被吸收,有效地減少了血糖波動和個體變異性,能夠帶來持久、穩(wěn)定的基礎(chǔ)血糖控制,降低了低血糖發(fā)生率,從而減少針對低血糖的防御性食物攝入,減少體質(zhì)量增加。②皮下注射地特胰島素后，在外周體循環(huán)中,98%以上地特胰島素與血漿白蛋白動態(tài)結(jié)合,這種結(jié)合使地特胰島素不能透過毛細血管壁進入周圍組織,但可以通過肝竇進入肝細胞,這樣大部分胰島素首先在肝臟發(fā)揮作用,抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生。地特胰島素這種肝臟和外周組織的分布,更接近生理性胰島素分泌。而越能模擬生理狀態(tài)下胰島素特征的胰島素制劑，則越少引起體質(zhì)量增加[9]。因此，地特胰島素可減輕外周組織的過度胰島素化，減少了外周脂肪的合成。③近年來一些研究表明,在腦組織中,胰島素通過胰島素受體和胰島素受體底物的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對能量代謝和食欲的調(diào)節(jié)起重要作用。地特胰島素的脂肪酸側(cè)鏈能使其更容易通過血腦屏障，增加它在大腦中的濃度，克服中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的胰島素抵抗，充分發(fā)揮胰島素在中樞的調(diào)節(jié)作用，從而起到抑制食欲、減少攝食、降低體質(zhì)量的作用[10-11]。

總之，地特胰島素與其他基礎(chǔ)胰島素一樣，能有效控制不同BMI患者的血糖，而低血糖發(fā)生率相對較低，尤其是可降低與胰島素治療相關(guān)的體質(zhì)量增加的獨特作用在很大程度上減少了患者對胰島素使用的顧慮，為體質(zhì)量超標的糖尿病患者帶來了福音，尤其是肥胖患者可能從中獲益更多。

[1] 母義明.地特胰島素在糖尿病治療中的應(yīng)用與體重控制[J].中國糖尿病雜志,2012,20(5):397-399.

[2] No authors listed.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33)[J].Lancet,1998,352(9193):837-853.

[3] The diabetes control and complications Research Group.Adverse events and their association with treatment regimens inthe diabetes control and complications trial[J].Diabetes Care,1995,18(11):1415-1427.

[4] Nichols GA,Gomez-Caminero A.Weight changes following the intiation of new anti-hyperglycaemic therapy[J].Diabetes Obes Metab,2007,9(1):96-102.

[5] Philis-Tsimikas A,Charpentier G,Clauson P,etal.Comparison of once-daily insulin detemir with nph insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes[J].Clin Ther,2006,28(10):1569-1581.

[6] Dornhorst A,Lüddeke HJ,Koenen C,etal.Transferring to insulin detemir from NPH insulin or insulin glargine in type 2 diabetes patients on basal-only therapy with oral antidiabetic drugs improves glycaemic control and reduces weight gain and risk of hypoglycaemia：14-week follow-up data from PREDICTIVETM[J].Diabetes Obes Metab,2008,10(1):75-81.

[7] Rosenstock J,Davies M,Home PD,etal.A randomised,52-week,treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes[J].Diabetologia,2008,51(3):408-416.

[8] 沈潔.地特胰島素減少體重增加的可能機制與臨床應(yīng)用[J].中國糖尿病雜志,2010,18(3):238-240.

[9] Pumell JQ,weyef C.wejght effect of current and experimental drugs for diabetes mellitus;from promotion to alleviation ofobesity[J].Treat Endocnol,2003,2(1):33-47.

[10] Hennige AM,Sartorius T,Tschritter O,etal.Tissue selectivity of insulin detemir action in vivo[J].Diabetologia,2006,49(6):1274-1282.

[11] Tschritter O,Hennige AM,Preissl H,etal.Cerebrocortical beta activity in overweight humans responds to insulin detemir[J].PLoS One,2007,2(11):e1196.