尿毒癥動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

唐學(xué)琴(綜述)，甘 華，陳澤君(審校)

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，重慶 400016； 2.成都市第三人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，成都 610031)

慢性腎臟病最常見并發(fā)癥和首要死亡原因是心血管疾病，接受血液凈化治療的慢性腎功能不全患者，心血管事件導(dǎo)致死亡的風(fēng)險是正常人的10～20倍。據(jù)統(tǒng)計，>50%的腎病患者死于心血管疾病，而其病理變化主要為動脈粥樣斑塊形成，不能用臨床常見致動脈粥樣硬化的危險因素解釋，如年齡、性別、吸煙、肥胖、血脂紊亂、高血壓、糖尿病[1]。近幾年，大量臨床研究工作發(fā)現(xiàn)尿毒癥心血管事件高發(fā)非傳統(tǒng)危險因素，如微炎癥狀態(tài)、高同型半胱氨酸血癥、不同血液凈化方式、營養(yǎng)不良、基因多態(tài)性等參與加速型動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展[2]。

1 微炎癥狀態(tài)

機體在內(nèi)毒素、補體、免疫復(fù)合物刺激下，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子等促炎因子，這一系列炎性反應(yīng)稱為微炎癥狀態(tài)。在尿毒癥患者中，很多炎性因子，如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1、血清淀粉樣蛋白A、腫瘤壞死因子等都有不同程度地升高。CRP水平是微炎癥狀態(tài)一項客觀、敏感的指標(biāo)，是機體處于細(xì)胞因子激活狀態(tài)的標(biāo)志[3]。研究顯示，與CRP<4 mg/L組的患者相比，CRP≥4 mg/L組頸動脈粥樣斑塊形成、內(nèi)壁異常增厚和動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)生率均顯著增高，即使在正常范圍內(nèi)CRP相對性的升高，也與動脈粥樣硬化密切相關(guān)[4]。Tzoulaki等[5]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素6作為一種炎性因子，在動脈粥樣硬化發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，同時也是心血管疾病的獨立危險因素。Zhang等[6]發(fā)現(xiàn)，在終末期腎病患者中存在Treg/Th17比例失衡，而在并發(fā)急性心血管事件的患者中更明顯。急性心血管事件的發(fā)生率升高明顯，可能由于失衡的Treg/Th17協(xié)同微炎癥共同作用于動脈粥樣硬化所致。

1.1微炎癥狀態(tài)產(chǎn)生的原因 ①慢性心力衰竭、持續(xù)低濃度感染；②透析膜的生物不相容性：聚砜膜與銅仿膜相比較，前者生物相容性佳；③細(xì)菌及其衍生物在透析液中生長，造成對透析液的污染；④高通量透析與低通量透析相比，前者對大中分子清除效果好，能排除更多的炎性因子；⑤腎臟在清除晚期糖基化產(chǎn)物中起著重要作用，而腎臟衰竭導(dǎo)致血液循環(huán)中晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積可能起著活化單核細(xì)胞及引起炎性反應(yīng)的作用[7]。

1.2微炎性反應(yīng)引起動脈粥樣硬化機制 慢性持續(xù)、低濃度炎癥使高密度脂蛋白的載脂蛋A被血清淀粉樣蛋白取代，導(dǎo)致高密度脂蛋白易于黏附于血管內(nèi)皮。同時微炎癥促進(jìn)單核細(xì)胞募集于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能減退。正是由于其改變脂蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)的效應(yīng)，有助于脂質(zhì)細(xì)胞以及炎性反應(yīng)細(xì)胞形成脂質(zhì)條紋，引起動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

1.3微炎癥狀態(tài)的干預(yù) 微炎癥狀態(tài)在動脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展過程中占據(jù)重要地位。Th1介導(dǎo)的炎性反應(yīng)可促進(jìn)早期斑塊的形成，而Th2卻起著保護(hù)作用，這是因為炎性反應(yīng)被Th2介導(dǎo)的反應(yīng)所抑制。根據(jù)Miller等[8]的研究結(jié)果，將重組白細(xì)胞介素33注射于動脈粥樣硬化模型載脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)-/-小鼠腹腔，顯著降低了小鼠主動脈竇中的動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的CD3+T細(xì)胞和F4/80+巨噬細(xì)胞含量，而粥樣硬化斑塊面積也在6周后顯著縮小，深入研究后發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素33對白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素5、白細(xì)胞介素13的分泌起促進(jìn)作用，對干擾素γ的分泌起抑制作用，上調(diào)Th1功能、下調(diào)Th2功能，對Th1/Th2誘導(dǎo)漂移。白細(xì)胞介素33治療apoE-/-小鼠后可產(chǎn)生抗氧化低密度脂蛋白IgM抗體。白細(xì)胞介素33還可促使膽固醇的流出以及抑制氧化低密度脂蛋白、乙酰化低密度脂蛋白被動脈粥樣硬化泡沫細(xì)胞攝取。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1以及ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1在膽固醇逆轉(zhuǎn)運、促進(jìn)膽固醇流出中起重要作用，上述兩個基因的表達(dá)水平可被白細(xì)胞介素33上調(diào)。清道夫受體A、apoE、CD36、清道夫受體B1等參與脂質(zhì)儲存攝取的基因表達(dá)被白細(xì)胞介素33下調(diào)。所以由此引出一個治療動脈粥樣硬化的分子靶點：在白細(xì)胞介素33的介導(dǎo)下，巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變過程被抑制。

2 高同型半胱氨酸血癥

研究已證實同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一[9]。它是一種具有血管損傷性的氨基酸。近年來大量研究顯示,維持性血液透析患者普遍存在高同型半胱氨酸血癥。劉玲等[10]研究結(jié)果顯示，維持性血液透析患者血清Hcy水平為正常人的4倍,血清Hcy水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度值、粥樣硬化斑塊面積呈正相關(guān)。Moustapha等[11]研究顯示，心血管事件的病死率隨著血漿中Hcy水平的增加而增加，Hcy水平每升高1 μmol/L，病死率上升1%。Sun等[12]組織的前瞻性研究共觀察2009例基線無心腦血管疾病和癌癥的中國受試者隨訪11.95年，結(jié)果表明，Hcy>9.47 μmol/L的受試者其心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險增加2.3倍，Hcy>11.84 μmol/L的受試者其死亡風(fēng)險增加2.4倍。

高Hcy引起動脈粥樣硬化的機制可能與如下因素相關(guān)。①氧化應(yīng)激。Edirimanne等[13]發(fā)現(xiàn)Hcy通過激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶刺激血管壁產(chǎn)生超氧陰離子，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。②免疫反應(yīng)?？谉樀萚14]在體外高Hcy環(huán)境下孵育人單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)氧化還原因子1表達(dá)上調(diào),并向胞核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而激活核因子κB和促進(jìn)了單核細(xì)胞趨化蛋白1的分泌,從而促進(jìn)單核細(xì)胞向斑塊的聚集。③促進(jìn)凝血系統(tǒng)功能。Perna等[15]還提出Hcy可通過促進(jìn)血栓素A2釋放及凝血因子表達(dá)而改變凝血系統(tǒng)功能，促進(jìn)血栓形成，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生過程。

臨床工作中，多數(shù)通過補充葉酸來降低高Hcy，一項隨機對照臨床研究的薈萃分析表明，在終末期腎病患者中補充葉酸可顯著降低心血管疾病復(fù)合終點事件15%[16]。

3 不同血液凈化方式

近年來隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，終末期腎病患者可以接受腎臟移植、腹膜透析、血液凈化等方式清除體內(nèi)廢棄的代謝產(chǎn)物，其中血液凈化是清除終末期腎病毒素、維持患者生命的重要手段，包括血液透析(Hemodialysis,HD)、血液透析濾過(Hemodiafiltration,HDF)、連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)等。王建敏等[17]通過采集HD患者、HDF患者血清，將其與單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)，蛋白質(zhì)印跡法檢測ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)3、磷酸化STAT3蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HDF治療后與HDF治療前及HD治療后比較，ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1、STAT3、磷酸化STAT3上升，說明HDF治療與HD比較，HDF更能上調(diào)巨噬細(xì)胞ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1表達(dá)，增強促進(jìn)膽固醇流出及抗炎作用，機制可能與激活STAT3信號通路相關(guān)。劉玲等[10]將維持性血液凈化患者分組，分別采用3種不同方案，即HD、HD+HDF、HD+CRRT進(jìn)行血液凈化治療，1年后采用不同方案的患者情況產(chǎn)生差異,HD組患者動脈粥樣硬化斑塊明顯擴大，頸動脈內(nèi)膜厚度值發(fā)生不明顯的增高,得出結(jié)論，HD組患者動脈粥樣硬化程度加劇，動脈粥樣硬化情況在HD+CRRT組和HD+HDF組患者中，與一年前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。采用血仿膜透析器的HD對Hcy清除能力差,這是因為HD的超濾系數(shù)低,孔徑較小。由于在HD的基礎(chǔ)上增加了對流作用，對于大中分子毒素的清除能力，HDF比HD顯著增強。對于清除炎性介質(zhì)和大分子毒素，主要以對流方式清除溶質(zhì)的CRRT也占有顯著優(yōu)勢[18]。在臨床工作中，為降低長期接受維持性血液凈化患者的心血管疾病的發(fā)生率，可通過HD+HDF或HD+CRRT方式進(jìn)行治療。

4 營養(yǎng)不良

營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征是近年來研究的熱點。有研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良與促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)低下、增加心血管疾病發(fā)生率、縮短維持性透析患者壽命、提高透析患者住院率及病死率相關(guān)[19]。終末期腎病患者，尤其是接受HD患者，多數(shù)存在蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良及微炎癥狀態(tài)。因在HD過程中易發(fā)生營養(yǎng)丟失，蛋白質(zhì)代謝增加，從而引起低蛋白血癥。血清白蛋白、血清前蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白是評價營養(yǎng)不良時常用的指標(biāo)。其中以血清白蛋白最為重要，其輕度降低40.0 g/L就能反映慢性腎臟病患者營養(yǎng)不良狀態(tài)[19]。Canpolat等[20]通過對試驗組33例接受透析的兒童(其中18例接受腹膜透析，15例接受HD)及19例對照組比較發(fā)現(xiàn)，試驗組血清白蛋白水平更低，CRP、腫瘤壞死因子水平、頸動脈內(nèi)膜測值增高。Pupim等[21]報道維持性血液透析患者透析齡超過1年，通常會發(fā)生程度不同的營養(yǎng)不良，其與透析充分性、透析過程中蛋白質(zhì)丟失及患者蛋白質(zhì)攝入情況相關(guān)。改善慢性腎臟病患者營養(yǎng)狀態(tài)可通過提高透析充分性，縮短透析間隔時間，充分清除體內(nèi)蓄積的尿毒癥毒素，減輕胃腸道反應(yīng)，鼓勵患者增加飲食攝入量等方式實現(xiàn)。

5 基因多態(tài)性

近年來多數(shù)研究者將重點放在基因多態(tài)性與疾病發(fā)生的關(guān)系上。其中載脂蛋白、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶與動脈粥樣硬化相關(guān)，這里主要介紹載脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)及一氧化氮合酶與終末期腎病患者加速型動脈粥樣硬化之間的關(guān)系。人apoE主要有3種異構(gòu)體，即E2、E3、E4，組成以下6種基因型：3種純合子E2/2、E3/3、E4/4；3種雜合子E3/2、E4/2、E4/3。在動脈粥樣硬化患者中，apoE3/4基因型頻率和E4等位基因頻率顯著升高。Asakimori等[22]選取163例非糖尿病HD患者作為研究對象，以其頸動脈內(nèi)膜厚度作為觀察動脈粥樣硬化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在頸動脈斑塊陽性的比值比增加至4是由于apoE的E4基因頻率升高。以下幾點為一氧化氮合酶基因多態(tài)性的主要表現(xiàn)：上游區(qū)域第786位核苷酸T→C突變，即啟動子區(qū)-786T→C；第4內(nèi)含子處發(fā)生突變；第7外顯子處Glu298→Asp。在動脈粥樣硬化過程中，由一氧化氮合酶合成的一氧化氮起著重要作用。Asakimori等[23]對335例非糖尿病HD患者進(jìn)行為期35.2～53.2個月的前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一氧化氮合酶基因的T-786C及第4內(nèi)含子處突變可影響試驗組患者的心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。對基因多態(tài)性的研究，有助于對攜帶特殊基因的個體提供有生活方式或臨床治療方面的指導(dǎo),做到防范于未然。

6 小 結(jié)

傳統(tǒng)因素及非傳統(tǒng)因素共同導(dǎo)致心血管事件在終末期腎衰竭患者中的高發(fā)生率。隨著深入研究，非傳統(tǒng)危險因素，如微炎癥狀態(tài)、高Hcy、不同血液凈化方式、營養(yǎng)不良、基因多態(tài)性致終末期腎衰竭患者動脈粥樣硬化的機制,相關(guān)的治療靶點逐漸清晰。如白細(xì)胞介素33抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化；維持性血液凈化患者葉酸的補充；優(yōu)化血液凈化方式；加強終末期腎病患者營養(yǎng)管理；基因治療等，有助于早期預(yù)防以及延緩心血管事件的發(fā)生，從而使心血管事件發(fā)生率和病死率在終末期腎病患者中大幅降低，達(dá)到降低尿毒癥患者住院率，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生命的目的。

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