實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程確認(rèn)中的應(yīng)用

莊文韜 柯惠醫(yī)療器材制造（上海）有限公司 （上海 201114）

1.前言

各國相關(guān)法律規(guī)范和國際組織標(biāo)準(zhǔn)中都規(guī)定了醫(yī)療器械質(zhì)量系統(tǒng)需要過程確認(rèn)作為監(jiān)管的要求。因?yàn)閷?shí)際生產(chǎn)制造中很多過程是無法被100%的檢驗(yàn)，因此，醫(yī)療器械制造商執(zhí)行過程確認(rèn)對保證產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)定要求具有重要的意義。然而，許多醫(yī)療器械制造商缺乏對確認(rèn)過程中需要什么的理解。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)已日益被視為醫(yī)療制造過程確認(rèn)的一個(gè)重要工具。但是，大部分醫(yī)療器械公司仍然沒有把實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)這個(gè)技術(shù)應(yīng)用于過程確認(rèn)中。使得這些公司錯(cuò)失了一個(gè)增加對過程的理解，確保流程在最優(yōu)條件下運(yùn)作，提高質(zhì)量、降低成本的機(jī)會。

2.醫(yī)療器械過程確認(rèn)和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)簡介

2.1 過程確認(rèn)

ISO：13485 對過程確認(rèn)的要求規(guī)定“當(dāng)生產(chǎn)和服務(wù)提供過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗(yàn)證時(shí)，組織應(yīng)對任何這樣的過程實(shí)施確認(rèn)，這包括僅在產(chǎn)品使用或服務(wù)已交付之后才顯現(xiàn)的過程”[1]。全球醫(yī)療器械協(xié)調(diào)工作組(GHTF)對過程確認(rèn)判定條件概括為：如果過程輸出是可驗(yàn)證的，而且驗(yàn)證是足夠的和成本有效的，那么這個(gè)過程不需要進(jìn)行確認(rèn)，否則，這個(gè)過程必須被重新設(shè)計(jì)或確認(rèn)[2]。

一般來講，過程確認(rèn)分為三個(gè)階段：（1）安裝鑒定（Installation Qualification）：對使用設(shè)備和必要服務(wù)規(guī)定的一個(gè)初始鑒定；（2）操作鑒定（Operational Qualification）：對過程產(chǎn)生可接受的結(jié)果和建立過程參數(shù)限制范圍（最壞情況）的一個(gè)證明；（3）性能鑒定（Performance Qualification）：長期過程穩(wěn)定性的建立[2]。

在過程確認(rèn)活動(dòng)中，會應(yīng)用到很多統(tǒng)計(jì)方法和質(zhì)量工具。在實(shí)施操作鑒定（OQ）時(shí)，需要確定過程參數(shù)和控制范圍，如溫度、壓力、時(shí)間、速度等，通常需要使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)技術(shù)來完成。如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE），可以有目的地改變一個(gè)或多個(gè)輸入，并測定由此引起的對一個(gè)或多個(gè)輸出的影響。 也就是說，通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來確定極限參數(shù)水平，然后再優(yōu)化參數(shù)組合，以保證過程能產(chǎn)出一個(gè)在預(yù)定生產(chǎn)條件下的，符合所有規(guī)定要求的產(chǎn)品。

2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（Design of Experiment）就是設(shè)計(jì)一系列的試驗(yàn)及分析方法，在實(shí)驗(yàn)中通過有目的改變某一系統(tǒng)或過程的輸入變量以便能夠識別和觀測出響應(yīng)變量的變化情況。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是一個(gè)有效的工具，它可以從較少的數(shù)據(jù)收集中研究獲得最大化的信息量。在實(shí)際的生產(chǎn)過程中，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)可以幫助企業(yè)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)、最大化的節(jié)約制造成本。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有3 個(gè)基本原則：隨機(jī)化（Randomization）、重復(fù)(Replication)、區(qū)組化(Blocking)。他們是每個(gè)實(shí)驗(yàn)的重要基礎(chǔ)。雖然這三個(gè)原則是在20 世紀(jì)20 年代提出的，但其在現(xiàn)代的實(shí)際應(yīng)用中仍然起著重要的指導(dǎo)作用。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)活動(dòng)包含了以下七個(gè)步驟: （1）識別問題并闡述目標(biāo); （2）選擇響應(yīng)變量；（3）選擇因子和水平；（4）選擇實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；（5）實(shí)施實(shí)驗(yàn)；（6）分析數(shù)據(jù)；（7）結(jié)論和建議[3]。

3.實(shí)際案例分析

3.1 背景介紹

筆者根據(jù)實(shí)際工作，選取醫(yī)療器械無菌包裝的熱封生產(chǎn)工藝作為研究對象。在這個(gè)過程中，加熱的模具用于包裝的熱封。如果熱封失效了，會導(dǎo)致滅菌失去作用，最終影響病人的安全。熱封過程中的變量是溫度，壓力和時(shí)間。這些變量必須被控制在正確的界限來滿足熱封質(zhì)量的要求。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）是確認(rèn)這些界限最有效的方法。

如在第2.1 節(jié)中所說：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)主要應(yīng)用于操作鑒定（OQ）階段。OQ 是確定參數(shù)的范圍，而不僅僅是一個(gè)參數(shù)點(diǎn)，如果僅僅只是給出了一個(gè)點(diǎn)，而不是參數(shù)的范圍，在正常的生產(chǎn)時(shí)參數(shù)是有波動(dòng)的，當(dāng)實(shí)際上超出了可接受的范圍后，將生產(chǎn)出不合格產(chǎn)品。生產(chǎn)時(shí)應(yīng)設(shè)置參數(shù)在中心點(diǎn)的位置，這樣當(dāng)有參數(shù)波動(dòng)時(shí)，也可以有一定的容許空間避免生產(chǎn)出不合格品。

表1. 因子和水平設(shè)置表

表2. 析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)的實(shí)施結(jié)果

3.2 案例的應(yīng)用

3.2.1 識別問題并闡述目標(biāo)：

因?yàn)槭切碌臒岱庠O(shè)備，參數(shù)的最優(yōu)范圍以及過程能力都無法確定，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目標(biāo)就是需要確定KPIV 的范圍以保證在OQ 階段的KPOV 過程能力Cpk 達(dá)到1.0 的要求，這樣才能保證在正常生產(chǎn)中可以持續(xù)地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。

3.2.2 確定響應(yīng)變量：

本實(shí)驗(yàn)使用的包裝材料為PETG（共聚聚酯）泡罩和1073B Tyvek（特衛(wèi)強(qiáng)）紙塑袋進(jìn)行熱封。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的響應(yīng)變量Y 是熱封強(qiáng)度。因?yàn)闊岱鈴?qiáng)度需要用剝離測試才能識別，熱封強(qiáng)度的剝離測試方法按照ASTM-F88 中的說明進(jìn)行測試。對于熱封強(qiáng)度的期望是最大，熱封強(qiáng)度最小值為0.923(lb/in.)。

3.2.3 確定因子和水平：

根據(jù)確認(rèn)團(tuán)隊(duì)完成的過程流程圖以及失效模式和影響分析中的KPIV，可以確定對KPOV 有影響的因子有熱封溫度、熱封時(shí)間、熱封壓力。每個(gè)因子選取兩個(gè)水平，水平的確定是根據(jù)設(shè)備條件以及工程經(jīng)驗(yàn)。3 因子2 水平的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，因子和水平設(shè)置見表1。

3.2.4 制定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

因?yàn)橐蜃訑?shù)是3 個(gè)，所以使用析因設(shè)計(jì)最為合適，2k中k 的值是3，所以3 因子2 水平可以表達(dá)為23，實(shí)驗(yàn)次數(shù)是8，考慮到重復(fù)性原則，加入在中心點(diǎn)2 次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，共10 組實(shí)驗(yàn)。隨機(jī)性原則可以由計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行安排，區(qū)組數(shù)是1. 本案例使用Minitab（版本16）統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的計(jì)劃以及數(shù)據(jù)分析。所有條件下的取樣都是等熱封設(shè)備狀態(tài)穩(wěn)定下選取的。

3.2.5 實(shí)施實(shí)驗(yàn)：

根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)施后的測試結(jié)果見表2

3.2.6 分析數(shù)據(jù)：

對得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果如下：

第一步：擬合模型

首先將A 壓力，B 時(shí)間，C 溫度，以及他們的交互作用AB、AC、BC、ABC 列入模型中，方差分析如表3。

從表3 的方差分析結(jié)果可以得出，擬合的模型中熱封溫度的P 值0.01<0.05，說明熱封溫度的變化對熱封強(qiáng)度有較強(qiáng)的影響（顯著），熱封壓力和熱封時(shí)間的變化以及交互作用對熱封強(qiáng)度影響較小（不顯著）。但模型的彎曲P 值0.031<0.05，說明響應(yīng)變量熱封強(qiáng)度在這個(gè)地方存在明顯的彎曲趨勢。

由以上分析可知：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)存在明顯的彎曲，實(shí)驗(yàn)的區(qū)域可能已經(jīng)到達(dá)響應(yīng)變量熱封強(qiáng)度的最佳區(qū)域。應(yīng)該采用響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)（RSM），擬合一個(gè)含有二階項(xiàng)的回歸方程。采用響應(yīng)曲面的中心復(fù)合序貫設(shè)計(jì)CCC，原有的實(shí)驗(yàn)上補(bǔ)充4 個(gè)中心點(diǎn)和6 個(gè)星號點(diǎn)，構(gòu)成一個(gè)完整的響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)。

式（1）中，i=1,2,3。Xi為自變量的編碼值， Xi為自變量的真實(shí)值，X0為試驗(yàn)中心點(diǎn)處自變量的真實(shí)值，ΔX 為自變量的變化步長。因子編碼及水平如表4 所示。

因?yàn)榭梢源_信補(bǔ)充的中心點(diǎn)和星點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)條件和之前實(shí)驗(yàn)組都相同，因此不需要作為兩組對待，直接將它們合并在一起分析。實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果見表5。

表5 中，點(diǎn)類型“-1”表示此組是星點(diǎn)，“0”表示此組是中心點(diǎn)，“1”表示此組是立方體點(diǎn)。對全部20 組數(shù)據(jù)構(gòu)成的中心符合序貫合計(jì)CCC進(jìn)行分析，結(jié)果如下：

新第一步：擬合模型

首先將A 壓力，B 時(shí)間，C 溫度，它們的交互作用AB、AC、BC，以及它們的平方項(xiàng)AA、BB、CC 列入模型中。設(shè)定因子的顯著性判據(jù)為P ＜0.05，對表5 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行多元回歸方差分析，獲得響應(yīng)變量熱封強(qiáng)度(Y)與自變量熱封溫度(X1)、熱封時(shí)間(X2)、熱封壓力(X3)的二次回歸方程預(yù)測模型為：

回歸方差分析如表6

表6 是對該模型擬合和顯著性檢驗(yàn)的結(jié)果。從方差分析可以看出：回歸項(xiàng)的P 值約為0 <0.05，表明應(yīng)拒絕原假設(shè)，即可以判定本回歸模型總的來說是有效的。失擬項(xiàng)的P 值0.249>0.05，表明無法拒絕原假設(shè)即可以判定本回歸模型沒有失擬現(xiàn)象。多元全相關(guān)系數(shù)R2(即R-Sq)為98.54%, 與修正的多元全相關(guān)系數(shù)（即R-Sq（調(diào)整））為97.22%非常相近，說明模型擬合總效果較好。

綜上分析，式（2）所描述的模型是合適的，可以用此模型分析和預(yù)測熱封強(qiáng)度，模型不再進(jìn)行修改。

表3. 熱封強(qiáng)度的方差分析表

表4. 中心復(fù)合序貫設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)因子和水平編碼表

第二步：對模型進(jìn)行分析并解釋

由表6 可知，三個(gè)因子中，熱封溫度是最顯著的，其次是熱封時(shí)間，最不顯著的是熱封壓力，它們的交互作用也是不顯著的。利用式（2）繪制熱封強(qiáng)度的響應(yīng)曲面和等值線圖。

表5. 中心復(fù)合序貫設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

表6. 熱封強(qiáng)度回歸模型的方差分析表

圖1. 熱封壓力75，熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的等值線圖

圖2. 熱封壓力75，熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的曲面圖

圖3. 熱封壓力92， 熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的等值線圖

圖1 和圖2 分別是熱封壓力保持在75psi 時(shí)的熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的等值線圖，熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的曲面圖。從圖1 和圖2 可以看出，當(dāng)熱封壓力保持在75psi, 熱封溫度在251～257?F，熱封時(shí)間在3.6～4.2s 時(shí)，熱封強(qiáng)度在峰值區(qū)域。

因?yàn)樵趯?shí)際生產(chǎn)時(shí)需要規(guī)定參數(shù)的范圍，所以還要在熱封壓力試驗(yàn)點(diǎn)的最大處92psi 進(jìn)行觀察。圖3 和圖4 分別是熱封壓力保持在92psi 時(shí)的熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的等值線圖，熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的曲面圖。從圖3 和圖4 可以看出，當(dāng)熱封壓力保持在92psi, 熱封溫度在245～265?F，熱封時(shí)間在3～5s 時(shí)，熱封強(qiáng)度在峰值區(qū)域。

圖6. 響應(yīng)變量優(yōu)化器調(diào)整后的低水平結(jié)果

圖7. 響應(yīng)變量優(yōu)化器調(diào)整后的高水平結(jié)果

圖8. 低水平下的熱封強(qiáng)度過程能力

通過前面在壓力75 和92psi 時(shí)的等值曲線和曲面圖的分析，已大致了解要使熱封強(qiáng)度滿足要求的參數(shù)的大致范圍。接下來，使用Minitab 提供的響應(yīng)優(yōu)化器通過響應(yīng)曲面對熱封溫度、熱封時(shí)間、熱封壓力進(jìn)行優(yōu)化，得到最優(yōu)參數(shù)組合，熱封溫度為255?F，熱封時(shí)間為4s, 熱封壓力為92psi，此時(shí)模型的熱封強(qiáng)度的預(yù)測值為1.0861,見圖5。

為了滿足實(shí)際生產(chǎn)制造的要求，還要確定因子的范圍。通過調(diào)整響應(yīng)優(yōu)化器得到圖6 所示的參數(shù)組合：熱封溫度為252?F，熱封時(shí)間為3.7s, 熱封壓力為82psi，此時(shí)模型的熱封強(qiáng)度的預(yù)測值為1.0122.仍然滿足對熱封強(qiáng)度的要求，并且參數(shù)都在峰值區(qū)域內(nèi)。因此，該組值可作為因子的低水平值。

再調(diào)整響應(yīng)優(yōu)化器得到圖7 所示的參數(shù)組合：熱封溫度為258?F，熱封時(shí)間為4.3s, 熱封壓力為92psi，此時(shí)模型的熱封強(qiáng)度的預(yù)測值為1.0720 仍然滿足對熱封強(qiáng)度的要求，并且參數(shù)都在峰值區(qū)域內(nèi)。因此，該組值可作為因子的高水平值。

3.2.7 結(jié)論和建議：

經(jīng)前面的分析已經(jīng)得到熱封強(qiáng)度的二項(xiàng)回歸模型，并優(yōu)化了熱封溫度、熱封時(shí)間、熱封壓力的水平范圍，見表7。

為驗(yàn)證所選擇的水平組合是否真的有效，還要在熱封溫度、熱封時(shí)間、熱封壓力的低水平和高水平下分別取樣30 個(gè)來測試熱封強(qiáng)度。得到的過程能力分析見圖8 和9。

表7. 優(yōu)化后的因子和水平設(shè)置表

圖9. 高水平下的熱封強(qiáng)度過程能力

由圖8 和9 的過程能力分析可知，低水平的過程能力Cpk 是1.25，高水平的過程能力Cpk 是1.29，兩個(gè)水平下的熱封強(qiáng)度過程能力都大于1.0，證明參數(shù)的范圍選定是合理有效的，滿足實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目標(biāo)：確定KPIV 的范圍以保證在OQ 階段的KPOV 過程能力Cpk 達(dá)到1.0 的要求，可以滿足持續(xù)的生產(chǎn)合格品的要求。

至此，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在無菌包裝過程確認(rèn)中應(yīng)用的案例全部結(jié)束。

4.結(jié)論

此文以筆者實(shí)際工作中的案例，選取醫(yī)療器械的無菌包裝熱封設(shè)備的生產(chǎn)工藝作為研究對象，在因子熱封溫度、熱封時(shí)間、熱封壓力初始水平下對響應(yīng)變量熱封強(qiáng)度的影響使用析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行分析，以及為了改進(jìn)模型而采用響應(yīng)曲面的中心復(fù)合序貫設(shè)計(jì)法進(jìn)行分析，擬合得出一個(gè)二項(xiàng)回歸模型，顯著性檢驗(yàn)的結(jié)果表明此模型有效，并通過此擬合模型繪制等值線圖和曲面圖，給出了優(yōu)化后的因子水平，最后通過實(shí)際測試過程能力驗(yàn)證了設(shè)計(jì)的有效性。按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的步驟闡述了如何成功應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)在過程確認(rèn)，保證生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量要求，避免量產(chǎn)后的不合格現(xiàn)象，節(jié)約成本，又可以使企業(yè)符合法規(guī)要求。

[1] ISO, ISO 13485:2003 Medical devices, Quality management Systems[S]

[2] GHTF，SG3/N99-10 Quality Management Systems—Process Validation Guidance[S], Jan. 2004

[3] Montgomery D C. Design and analysis of experiments [M]. New York: Wiley, 1984.1-14.