3D 打印在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀 及展望

王安琪 馮曉明 楊昭鵬 王春仁 中國(guó)食品藥品檢定研究院醫(yī)療器械檢定所 （北京市 100050）

0.前言

3D 打印技術(shù)是增材制造（Additive Manufacturing, AM）的一種。AM 技術(shù)又稱快速成型（RP，Rapid Prototyping），是“一種通過(guò)三維數(shù)據(jù)，通常由逐層的方式結(jié)合材料以制造構(gòu)件的技術(shù)[1]”。目前較為成熟的分支有EBM (Electron Beam Melting)， DMLS 直接金屬激光燒結(jié) (Direct Metal Laser Sintering)，SLS 選擇性激光燒結(jié)(Selected Laser Sinterting)，LENS(激光熔敷技術(shù)), 3DP（3D 打印，3D printing）, FDM 熔融層積成型技術(shù)（Fused Deposition Modeling）, SLA 立體平版印刷技術(shù) （Stereolithography Appearance）, DLP 激光成型技術(shù), UV 紫外線成型技術(shù)， LOM 分層實(shí)體制造技術(shù)(Laminated Object Manufacturing)等，可以直接或間接進(jìn)行蠟、高分子、陶瓷、金屬以及復(fù)合材料甚至活體細(xì)胞的加工。與傳統(tǒng)加工技術(shù)相比，它完全突破了設(shè)計(jì)和傳統(tǒng)加工技術(shù)的局限，不需模具，一次成型。材料利用率高，設(shè)計(jì)–交付周期短，可加工材料多，在航空航天，軍事國(guó)防，能源油氣，醫(yī)療生物，汽車，高端珠寶等的研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域正大放異彩。該文將著重關(guān)注其在醫(yī)療器械領(lǐng)域科研及應(yīng)用的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)。

1.科研現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)

相比于傳統(tǒng)工藝，增材制造技術(shù)對(duì)產(chǎn)品尺寸精密度控制較差，價(jià)格昂貴，不適合簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的大批量生產(chǎn)。但其制造方式的變革帶來(lái)了更大的設(shè)計(jì)以及制造自由度，因而在復(fù)雜結(jié)構(gòu)以及個(gè)性化結(jié)構(gòu)的加工中，無(wú)論在成本還是交付時(shí)間上，都體現(xiàn)出傳統(tǒng)技術(shù)無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)[2]。該技術(shù)在醫(yī)療器械制造領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)和發(fā)展方向體現(xiàn)在：

（1）復(fù)雜結(jié)構(gòu)以及難加工材料醫(yī)療器械的制造，包括表面互通多孔結(jié)構(gòu)以增強(qiáng)生物相容性，個(gè)性化定制多孔結(jié)構(gòu)以減重或在特定區(qū)域設(shè)計(jì)特定理化性能。

（2）個(gè)性化定制假體的加工。根據(jù)病人個(gè)體特征，通過(guò)由CT 等臨床診斷技術(shù)獲取三維電腦數(shù)據(jù)，可在骨科、整形外科等得到臨床應(yīng)用。

（3）為人工器官的發(fā)展帶來(lái)了新的發(fā)展方向：用于組織工程學(xué)器官的可降解支架（如人工血管、人工耳等）；三維細(xì)胞組織拼裝（人工器官的直接拼裝）。

1.1 高分子

高分子材料在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用相對(duì)較早。事實(shí)上，這種技術(shù)在術(shù)前方案確定，手術(shù)模擬,假體預(yù)成型等領(lǐng)域已經(jīng)有了相當(dāng)長(zhǎng)的臨床史。根據(jù)CT 掃描結(jié)果重建患者的病灶區(qū)域（如需進(jìn)行顱面外科矯形手術(shù)的骨結(jié)構(gòu)），并由電腦模型通過(guò)3D打印技術(shù)一次成型。這種模型可用于：（1）精確重現(xiàn)病灶部位以及周邊環(huán)境以輔助醫(yī)生術(shù)前直觀判斷，輔助手術(shù)方案的確定或進(jìn)行術(shù)前治療模擬；（2）作為矯形模板在術(shù)前完成植入體的預(yù)整形；（3）用于個(gè)性化植入體的鑄造蠟?zāi)；蛏澳＃ㄈ琮X科以及頜面整形外科植入體）。對(duì)此技術(shù)用于下頜骨鈦合金矯形板的術(shù)前預(yù)成型的20 例臨床研究顯示：矯形板完美貼合病人頜骨，形狀精確，術(shù)中無(wú)需二次調(diào)整植入體尺寸，因而大大節(jié)約了手術(shù)時(shí)間（0.25～0.68h）[3]。該技術(shù)的其他應(yīng)用還包括：先天無(wú)舌整形術(shù)[4]、齒科手術(shù)模板[5]、個(gè)性化人工耳的模具（正常耳的鏡像模型用于）[6]、顱骨重建整形術(shù)[7]、髖關(guān)節(jié)重建[8]、復(fù)雜脊柱修復(fù)術(shù)[9]等，均顯示了很大的前景。

該技術(shù)可用于組織工程學(xué)支架的制造，模擬細(xì)胞附著和組織生長(zhǎng)的立體環(huán)境并提供一定強(qiáng)度保證。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，其優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在加工時(shí)更大的結(jié)構(gòu)自由度以及與人體器官等精確的輪廓貼合。可控的，個(gè)性化的，特征孔隙的支架結(jié)構(gòu)成為了現(xiàn)實(shí)，而此類結(jié)構(gòu)已被證實(shí)在組織工程學(xué)方面有著巨大的優(yōu)勢(shì)[10]。 poly(propylene fumarate), (meth)arcrylated poly（trimethylene carbonate co caprolactone）, poly(lactide), polycaprolactone, poly(ethylene glycol)，polycaprolactone (PCL), starch,silk fibroin, UHMWPE 等均可用于生產(chǎn)此類支架[11]。 使用SLS 技術(shù)控制PCL 支架孔隙率可以獲得壓縮模量與屈服強(qiáng)度分別在52MPa-67MPa 和2.0-3.2MPa之間變動(dòng)的‘智能支架’，與通過(guò)有限元分析建模的預(yù)估值基本一致。同種技術(shù)制得的仿豬骨結(jié)構(gòu)在植入4 周后促進(jìn)了組織在三維結(jié)構(gòu)內(nèi)部的生長(zhǎng)[12]。使用FDM 技術(shù)制造聚已酸內(nèi)酯-磷酸鈣復(fù)合材料三維支架并在臨床治療中用于顱骨修復(fù)[13]。術(shù)后6 個(gè)月CT 診斷顯示已有明顯骨沉積現(xiàn)象。

1.2 金屬

得益于航空航天領(lǐng)域的巨大需求，金屬材料的增材制造技術(shù)發(fā)展相對(duì)成熟。目前可使用該技術(shù)進(jìn)行加工的材料有：鈦以及鈦合金、CoCr 合金、高溫合金（如Inconel）、不銹鋼、模具鋼、硬質(zhì)合金、非晶合金、鋁合金、銅、鈮、鈹?shù)萚10]。常用于金屬材料增材制造的技術(shù)有：SLM、LENS、DMLS、EBM。高能激光或電子束直接熔融金屬材料，逐層加工出具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的整體構(gòu)件。此類技術(shù)在鈦合金、高溫合金、鋼等材料的加工制造已得到了充分的研究，且已經(jīng)開始了商業(yè)應(yīng)用。以鈦合金為例，采用合理的后處理，使用DMLS 技術(shù)加工的Ti6Al4V 展示出不低于鍛造材料的靜態(tài)力學(xué)性能[14]，以及相當(dāng)?shù)钠谛阅埽‥OS 公司）。

然而值得強(qiáng)調(diào)的是，高能激光和電子束的使用在結(jié)構(gòu)制造過(guò)程中巨大的殘余熱應(yīng)力，不僅會(huì)引起結(jié)構(gòu)變形開裂，且在材料內(nèi)部引發(fā)微裂痕，影響材料性能。ASTM4999A 要求使用基于粉末床的AM 技術(shù)（如DMLS，SLM）對(duì)每件鈦合金結(jié)構(gòu)進(jìn)行無(wú)損探傷以檢查結(jié)構(gòu)內(nèi)部缺陷。孔隙和夾雜是該技術(shù)依然需要解決的難題，主要會(huì)影響材料的疲勞性能[15]。微裂痕，閉合孔隙等內(nèi)部缺陷可以通過(guò)熱等靜壓的方式解決。夾雜需要用過(guò)嚴(yán)格的原料質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)盡量避免。

與傳統(tǒng)技術(shù)相比，激光（電子束）熔敷的過(guò)程造成材料粗糙表面以及更大的相對(duì)比表面積，因而可以顯著改善材料的生物相容性能。而互通多孔合金結(jié)構(gòu)為細(xì)胞生長(zhǎng)提供了三維環(huán)境，并為血管和神經(jīng)系統(tǒng)的出現(xiàn)提供了必要的空間，因而可以加強(qiáng)組織與材料融合界面的強(qiáng)度并促進(jìn)了骨組織在三維結(jié)構(gòu)中的形成。通過(guò)對(duì)成型后結(jié)構(gòu)件進(jìn)行HCL，NaOH 后處理或涂覆生物陶瓷涂層可以進(jìn)一步增強(qiáng)材料的生物相容性[16]。

這里值得強(qiáng)調(diào)的是AM 技術(shù)使得金屬材料的定制孔隙結(jié)構(gòu)成為了現(xiàn)實(shí)，這在所有的傳統(tǒng)工藝中是不能想象的。引入多孔結(jié)構(gòu)可以增加植入物的生物相容性，促進(jìn)骨融合[17,18]，在保證力學(xué)行為的基礎(chǔ)上達(dá)到最大的減重效果[10]，并降低金屬結(jié)構(gòu)的硬度，從而盡量達(dá)到與天然骨匹配的力學(xué)性能，減小Stress shielding 效應(yīng)[19]。傳統(tǒng)手段（如粉末燒結(jié)等）很難控制孔隙形狀和分布，遑論在同一構(gòu)件中同時(shí)實(shí)現(xiàn)實(shí)體以及多種不同孔隙設(shè)計(jì)。然而，AM 技術(shù)使得根據(jù)實(shí)際應(yīng)用環(huán)境，在不同部位采取不同材料以及結(jié)構(gòu)以達(dá)到設(shè)計(jì)需求性能的智能植入物成為現(xiàn)實(shí)。Parthasarathy et al. 通過(guò)EBM 技術(shù)制造互通多孔Ti6Al4V，通過(guò)控制孔隙率以及實(shí)體支架的尺寸，達(dá)到不同力學(xué)性能[10]?？紫堵试?5%～55%之間的SLM 鈦結(jié)構(gòu)的壓縮強(qiáng)度在35-120MPa 之間[20]，而孔隙率在49.75%～70.32%的EBM 加工Ti6Al4V 的壓縮強(qiáng)度在7～163MPa 之間[10]。研究表明200μm 孔徑促進(jìn)骨結(jié)合效果最為顯著[17]。

AM 技術(shù)在金屬植入物的個(gè)性化應(yīng)體現(xiàn)在：

（1）植入體外形個(gè)性化。個(gè)體骨結(jié)構(gòu)差異巨大，大規(guī)模生產(chǎn)的植入物通常很難完全與植入物的周邊環(huán)境精確配合。這在顱骨外科，整形外科的表現(xiàn)尤為顯著。目前AM 制造是制造個(gè)性化定制植入物最為經(jīng)濟(jì)有效的手段。

（2）植入體細(xì)微結(jié)構(gòu)個(gè)性化。通過(guò)控制細(xì)微結(jié)構(gòu)，在同一醫(yī)療器械的不同部位根據(jù)生物以及力學(xué)要求設(shè)計(jì)并獲得不同的力學(xué)性能，表面結(jié)構(gòu)等，以最大程度體現(xiàn)其仿生特性。

綜合考慮以上兩點(diǎn)因素可以最大程度發(fā)揮AM 技術(shù)在金屬醫(yī)療器械領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，變革現(xiàn)有診療模式和植入醫(yī)療器械的生產(chǎn)制造。其具體實(shí)施流程見圖1。通過(guò)CT、MRI 等臨床診療手段獲取病人的三維數(shù)據(jù)模型，結(jié)合逆向工程學(xué)設(shè)計(jì)植入物的三維CAD 數(shù)模，并轉(zhuǎn)換為AM 制造標(biāo)準(zhǔn)輸入STL 數(shù)據(jù)。采用合適軟件將此三維數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為一系列沿縱向（加工z 軸方向）的二維層切片。選擇合適的AM 制造技術(shù)有電腦控制依據(jù)二維數(shù)據(jù)逐層融化金屬材料完成植入物的加工。

圖 1. 個(gè)性化定制假體的實(shí)施流程圖

圖 2. 國(guó)外市售通過(guò)CE 認(rèn)證或FDA 認(rèn)證的增材制造醫(yī)療器械。中國(guó)尚無(wú)此類產(chǎn)品面世。

圖 3. Lima Ortho 髖關(guān)節(jié)臼杯植入物，表面結(jié)構(gòu)以及植入后X 光片

表 1. 陶瓷材料AM 制造技術(shù)以及性能舉例 [22]

EOS 公司的DMLS 技術(shù)被用于在一例67 歲男性患者的眼部整形手術(shù)中，來(lái)制造根據(jù)病人CT臨床診斷數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)的多孔修復(fù)體[21]。2012 年，比利時(shí)與荷蘭的研究機(jī)構(gòu)合作為一位83 歲的女性病人定制并植入了個(gè)性化下頜骨假體[22]。通過(guò)合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（如鏤空以及內(nèi)部網(wǎng)格結(jié)構(gòu)等）在保證力學(xué)性能的前提下達(dá)到了最大程度減重：假體自重僅略大于人體下頜骨。這些特征結(jié)構(gòu)還能增強(qiáng)細(xì)胞組織在材料表面的附著，有利于神經(jīng)以及血管的三維生長(zhǎng)。假體表面涂覆生物陶瓷涂層以進(jìn)一步增強(qiáng)其生物相容性。

金屬材料3D 打印醫(yī)療器械已經(jīng)步入商品化市場(chǎng)化。盡管上述個(gè)性化定制假體仍處于patientspecific 的臨床實(shí)驗(yàn)階段, 以德國(guó)EOS 公司的DMLS 技術(shù)以及瑞典Arcam 公司的EBM 技術(shù)為代表的AM 技術(shù)已經(jīng)被用于如臼杯類產(chǎn)品的批量生產(chǎn)。早在2007 年，歐盟即批準(zhǔn)了由EBM 技術(shù)制備的關(guān)節(jié)臼杯（CE-certified），供應(yīng)商為Adler Ortho 和Lima Ortho。美國(guó)FDA 于2012 年批準(zhǔn)了此類產(chǎn)品的上市(Lima Ortho DELTA TT)。2007 年，Adler Ortho 的Fixa Ti-Por 臼杯全球植入達(dá)到1000例，臨床顯示良好骨融合[23]。目前同種技術(shù)生產(chǎn)的臼杯全球植入已超過(guò)30,000 例，年產(chǎn)量占全球臼杯類產(chǎn)品的2%。提供AM 金屬醫(yī)療器械的公司除了歐洲的Adler Ortho 和Lima Ortho 外還有美國(guó)的Medtronic 和Exactech，如圖2，圖3 所示。

1.3 陶瓷

AM 技術(shù)于陶瓷以及玻璃加工的研究多集中在多孔結(jié)構(gòu)制造。表格 1 中列舉了幾種代表性技術(shù)以及相應(yīng)材料性能。加工過(guò)程中層厚、光斑直徑、燒結(jié)參數(shù)、材料種類等都會(huì)影響成形結(jié)構(gòu)孔隙率進(jìn)而影響材料性能。如磷酸鈣（Calcium Phosphate）3DP 結(jié)構(gòu)根據(jù)其孔隙率的變化，壓縮強(qiáng)度在1～77MPa 之間變動(dòng)[24]。實(shí)驗(yàn)證明3DP 加工的磷酸鈣結(jié)構(gòu)有著優(yōu)良的生物相容性，并在多種動(dòng)物植入實(shí)驗(yàn)（鼠、羊等）中顯示了誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)的作用。

1.4 組織工程應(yīng)用

AM 技術(shù)還可直接應(yīng)用于組織工程學(xué)。均勻分布細(xì)胞的膠體（水凝膠）以特定的路徑擠出后通過(guò)光激發(fā)，化學(xué)或熱反應(yīng)以及熱傳導(dǎo)的方式在盡量減小對(duì)細(xì)胞活性影響的條件下快速產(chǎn)生交聯(lián)，以保持三維結(jié)構(gòu)。水凝膠為細(xì)胞提供了類似天然組織環(huán)境的生長(zhǎng)條件，并支持細(xì)胞的繁殖、遷移、生長(zhǎng)和分化?；w性能如其形貌，孔隙結(jié)構(gòu)、交聯(lián)度、力學(xué)性能、降解速率等均顯著影響細(xì)胞活性以及成型效果[13]。凝膠種類，細(xì)胞，成型參數(shù)（如擠出溫度，速率等）以及交聯(lián)方式，環(huán)境影響等均會(huì)對(duì)成型細(xì)胞/凝膠復(fù)合體系產(chǎn)生復(fù)雜的影響。相關(guān)研究仍在進(jìn)行。天然凝膠最為常用，如collagen, gelatin, matrigel, agarose, alginate, 合成凝膠也越來(lái)越多的被用于該技術(shù)的開發(fā)（PEG-DA, PEG-PPO-PEG, PPOPEG-Ala-MAm, PEG-HPMAmLa 等）[25]。常用細(xì)胞有fibroblasts, chondrocytes, hepatocytes, smooth muscle cells, adipocytes, neuronal cells, stem cells。目前此類應(yīng)用較為成熟的技術(shù)有biolaserprinting, stereolithography, robotic dispensing,3D plotting等[13]。

眾所周知，細(xì)胞在三維立體支架中的行為與傳統(tǒng)二維表面有著巨大的差異。這種技術(shù)為研究三維結(jié)構(gòu)中細(xì)胞行為提供重大技術(shù)突破，為細(xì)胞生物學(xué)，生物化學(xué)以及藥物研究提供了新的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和評(píng)價(jià)手段。盡管仍處于研究的初期階段，可實(shí)現(xiàn)的活體細(xì)胞打印通常被局限在幾個(gè)毫米內(nèi)，但這種自動(dòng)組織組裝技術(shù)為人體組織工程學(xué)器官的批量大規(guī)模生產(chǎn)提供了新的途徑。Melchels et al. 描述了組織工程學(xué)乳房假體的AM 制造方式和流程[13]。通過(guò)CT 或MRI， SPECT 等臨床診斷手段獲取乳房的三維電腦數(shù)據(jù)并根據(jù)需要進(jìn)行重建。電腦建模時(shí)需合理在三維結(jié)構(gòu)中區(qū)分乳房形狀/細(xì)胞生長(zhǎng)所需支架的材料種類和三維結(jié)構(gòu)以及不同部位所需不用細(xì)胞的三維分布信息。根據(jù)電腦數(shù)據(jù)通過(guò)AM 技術(shù)進(jìn)行多種材料和細(xì)胞的三維自動(dòng)拼裝以形成細(xì)胞與可降解材料支架的復(fù)合整體。經(jīng)過(guò)合適的體外組織工程培養(yǎng)階段后該乳房被植入病人體內(nèi)。其仿生結(jié)構(gòu)有利于促進(jìn)乳房假體內(nèi)的三維血管和神經(jīng)生長(zhǎng)。

目前該技術(shù)發(fā)展的主要障礙有：

（1）結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。細(xì)胞和組織的AM 技術(shù)與單純材料加工不同，除了目標(biāo)結(jié)構(gòu)的幾何尺寸數(shù)據(jù)外，還需考慮到細(xì)胞種類，分布等復(fù)雜因素，概念上類似多種材料的AM 制造。只有解決了這些信息的準(zhǔn)確獲取，才能最大程度發(fā)揮AM 技術(shù)在組織工程的優(yōu)勢(shì)。

（2）設(shè)備發(fā)展。當(dāng)前設(shè)備對(duì)凝膠粘性有一定要求，會(huì)影響細(xì)胞的打印性能與結(jié)構(gòu)精確性。另外，相對(duì)較大結(jié)構(gòu)需要較長(zhǎng)加工時(shí)間，影響細(xì)胞活性，并會(huì)造成細(xì)胞向結(jié)構(gòu)底部沉積，影響細(xì)胞分布的均勻性。

（3）凝膠的性能，包括其降解性能，力學(xué)性能，交聯(lián)結(jié)構(gòu)等。

（4）加工尺寸。目前科研集中在毫米級(jí)別體系，然而人體組織工程學(xué)器官要求至少是厘米級(jí)甚至分米級(jí)尺寸才有實(shí)際應(yīng)用意義。

2.3D 打印在中國(guó)醫(yī)療器械領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀

中國(guó)在增材制造領(lǐng)域已有相當(dāng)?shù)目蒲袑?shí)力，尤其是其在航空航天領(lǐng)域的應(yīng)用。北京航空航天大學(xué)，西北工業(yè)大學(xué)，清華大學(xué)，華中理工大學(xué)等各自投入研發(fā)不同技術(shù)并取得的一定成果。醫(yī)療器械的研究單位相對(duì)較少。清華大學(xué)研發(fā)LDM（Low-temperature Deposition Manufacturing）技術(shù)并專注于其在組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用[22]。第四軍醫(yī)大學(xué)使用RP 技術(shù)輔助半面短小整形術(shù)[26]。上海第九人民醫(yī)院使用RP 模型輔助復(fù)雜髖關(guān)節(jié)重建術(shù)，術(shù)后跟蹤最長(zhǎng)已達(dá)9 年時(shí)間[27]。香港大學(xué)采用stereolithography 技術(shù)加工光敏樹脂血管模型用來(lái)模擬血管超聲檢查[28]。華南理工大學(xué)通過(guò)SLM 技術(shù)加工科用于醫(yī)用材料的互通多孔鈦合金結(jié)構(gòu)并成功將該技術(shù)用于多孔股骨模型的重建[29]。楊永強(qiáng)等通過(guò)SLM 技術(shù)制備316L 不銹鋼個(gè)性化骨板用于骨腫瘤切除手術(shù)，臨床結(jié)果證明了該技術(shù)能幫助醫(yī)生更準(zhǔn)確、快捷地切除病變區(qū)域，并作為模板精確修整用于移植的異體骨[30]。周麗斌等通過(guò)RP 技術(shù)制造個(gè)性化下頜植入體模具并鑄造鈦合金植入物。雜種犬植入試驗(yàn)及核素骨顯像檢查證實(shí)了此類植入體的有效性和可行性[31]。臺(tái)灣ChangGung Memorial Hospital, Chang Gung University 通過(guò)RP 技術(shù)預(yù)制備的甲基丙烯酸甲酯個(gè)性化假體在31 例顱骨缺損病人（接受過(guò)傳統(tǒng)修復(fù)術(shù)但均失效）的修復(fù)術(shù)中有優(yōu)良的效果，臨床植入報(bào)告顯示只有3 例產(chǎn)生了需要移除的感染，他們認(rèn)為這種技術(shù)為顱骨修復(fù)術(shù)提供了安全，準(zhǔn)確，高效以及用戶友好的臨床手段[32]。北京樂(lè)樂(lè)嘉和無(wú)錫飛而康投資引進(jìn)了DMLS 技術(shù)開始嘗試如義齒等醫(yī)療器械的生產(chǎn)。

3.制約中國(guó)3D 打印在醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展的主要因素

3.1 設(shè)備和材料

目前成熟的可用于醫(yī)療器械加工的3D 打印設(shè)備多為歐美開發(fā)（如EOS，Arcam, 3DP， Object 等），而中國(guó)的設(shè)備相對(duì)落后，市售設(shè)備多用于高分子材料加工（如南京紫金立德，湖南華曙）。AM 技術(shù)對(duì)原材料有很高的性能要求，以粉末材料為例，顆粒的尺寸、粒度分布、均勻性、流動(dòng)性等均嚴(yán)重影響成型效果。如何在控制原料的夾雜也是生產(chǎn)質(zhì)量控制領(lǐng)域必須解決的難題之一。尤其是金屬粉末原料如鈦合金和高溫合金，高規(guī)格的原料基本只能依靠進(jìn)口解決，價(jià)格高周期長(zhǎng)。這些均在客觀上制約了AM 制造在中國(guó)的工業(yè)化推廣進(jìn)程。

3.2 產(chǎn)品設(shè)計(jì)和研發(fā)

國(guó)內(nèi)對(duì)AM 技術(shù)在醫(yī)療器械，尤其是三級(jí)植入醫(yī)療器械領(lǐng)域的探索尚淺。同時(shí)，自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的骨科以及矯形外科植入物并不多，知識(shí)積累不足。AM 技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域沖擊的不僅僅是產(chǎn)品制造，更是從診斷到診療的全過(guò)程。因而需要投入大量的研發(fā)成本進(jìn)行相關(guān)過(guò)程驗(yàn)證，產(chǎn)品開發(fā)，以期獲得自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的3D 打印醫(yī)療器械。

同所有醫(yī)療器械一樣，AM 技術(shù)產(chǎn)品若想在醫(yī)療領(lǐng)域得到商業(yè)應(yīng)用，需要經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的性能驗(yàn)證，臨床前測(cè)試以及臨床試驗(yàn)，尤其是組織工程學(xué)支架產(chǎn)品以及包含細(xì)胞的組織工程學(xué)產(chǎn)品，以最終獲取市場(chǎng)準(zhǔn)入資格。盡管有著巨大的經(jīng)濟(jì)前景，此過(guò)程中帶來(lái)的昂貴的投入和漫長(zhǎng)的時(shí)間會(huì)嚴(yán)重制約該行業(yè)的發(fā)展。

3.2 標(biāo)準(zhǔn)以及監(jiān)管體系方面

AM 技術(shù)為臨床診斷和治療領(lǐng)域帶來(lái)了巨大變化。傳統(tǒng)的監(jiān)管模式是否能夠適應(yīng)這種高效、各異性差別極大的醫(yī)療器械需要進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)因?yàn)檫@種技術(shù)綜合了從臨床診斷到材料加工及手術(shù)治療的整個(gè)過(guò)程，如何安全有效的跟蹤并監(jiān)管全過(guò)程需要相關(guān)部門進(jìn)行調(diào)整適應(yīng)。需要完成的工作如：

（1）3D 打印技術(shù)用于醫(yī)療器械，尤其是異形、個(gè)性化醫(yī)療器械的過(guò)程驗(yàn)證。包括臨床數(shù)據(jù)采集以及處理，3D 打印加工過(guò)程控制等。

（2）建立對(duì)3D 打印醫(yī)療器械材料性能的檢驗(yàn)體系以系統(tǒng)評(píng)價(jià)其化學(xué)、物理以及生物相容性能。

（3）相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建立以規(guī)范包括原料加工運(yùn)輸儲(chǔ)存使用、3D 打印制造過(guò)程、產(chǎn)品質(zhì)量控制等等。

4.結(jié)語(yǔ)

AM 技術(shù)的發(fā)展前景毋庸置疑。2012 年3 月，美國(guó)白宮宣布將投資10 億美元支持包括增材制造在內(nèi)的新技術(shù)發(fā)展，并于2012 年8 月聯(lián)合賓夕法尼亞州西部、俄亥俄州東部和弗吉尼亞州西部的14 所大學(xué)、40 余家企業(yè)、11 家非營(yíng)利機(jī)構(gòu)和專業(yè)協(xié)會(huì)正式成立美國(guó)增材制造創(chuàng)新研究所。英國(guó)工程與物理科學(xué)研究委員會(huì)聯(lián)合拉夫堡大學(xué)、伯明翰大學(xué)、英國(guó)國(guó)家物理實(shí)驗(yàn)室、波音公司以及德國(guó)EOS 公司等15 家知名大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)及企業(yè)成立了增材制造研究中心。

AM 技術(shù)的成熟促進(jìn)了第四代智能醫(yī)療器械的產(chǎn)生和商業(yè)化[33]，有著廣闊的市場(chǎng)前景。然而其昂貴的研發(fā)成本，有限的臨床數(shù)據(jù)，以及嚴(yán)重缺乏的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管體系嚴(yán)重制約了它的商業(yè)化發(fā)展。需要政府、科研機(jī)構(gòu)、制造商以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的全方位配合以促進(jìn)AM 技術(shù)盡快在醫(yī)療領(lǐng)域展示其優(yōu)勢(shì)并開始商業(yè)化運(yùn)營(yíng)。

[1] International A. Standard Terminology for Additive Manufacturing Technologies. 100 Barr Harbor Drive, West Conshohocken, PA 19428.

[2] Cozmei C, Caloian F. Additive Manufacturing Flickering at the Beginning of Existence. Procedia Economics and Finance. 2012;3:457-62.

[3] Lethaus B, Poort L, B?ckmann R, Smeets R, Tolba R, Kessler P. Additive manufacturing for microvascular reconstruction of the mandible in 20 patients. Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery. 2012;40:43-6.

[4] Salles F, Anchieta M, Costa Bezerra P, Torres MLGM, Queiroz E, Faber J. Complete and isolated congenital aglossia: case report and treatment of sequelae using rapid prototyping models. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. 2008;105:e41-e7.

[5] Papaspyridakos P, Lal K. Complete arch implant rehabilitation using subtractive rapid prototyping and porcelain fused to zirconia prosthesis: A clinical report. The Journal of Prosthetic Dentistry. 2008;100:165-72.

[6] Liacouras P, Garnes J, Roman N, Petrich A, Grant GT. Designing and manufacturing an auricular prosthesis using computed tomography, 3-dimensional photographic imaging, and additive manufacturing: A clinical report. The Journal of Prosthetic Dentistry. 2011;105:78-82.

[7] Petzold R, Zeilhofer HF, Kalender WA. Rapid prototyping technology in medicine—basics and applications. Computerized Medical Imaging and Graphics. 1999;23:277-84.

[8] Hurson C, Tansey A, O’ Donnchadha B, Nicholson P, Rice J, McElwain J. Rapid prototyping in the assessment, classification and preoperative planning of acetabular fractures. Injury. 2007;38:1158-62.

[9] Song Z-L, Feng C-K, Chiu F-Y, Liu C-L. The clinical significance of rapid prototyping technique in complex spinal deformity surgery—Case sharing and literature review. Formosan Journal of Musculoskeletal Disorders. 2013;4:88-93.

[10] Parthasarathy J, Starly B, Raman S. A design for the additive manufacture of functionally graded porous structures with tailored mechanical properties for biomedical applications. Journal of Manufacturing Processes. 2011;13:160-70.

[11] Goodridge RD, Hague RJM, Tuck CJ. An empirical study into laser sintering of ultra-high molecular weight polyethylene (UHMWPE). Journal of Materials Processing Technology. 2010;210:72-80.

[12] Williams JM, Adewunmi A, Schek RM, Flanagan CL, Krebsbach PH, Feinberg SE, et al. Bone tissue engineering using polycaprolactone scaffolds fabricated via selective laser sintering. Biomaterials. 2005;26:4817-27.

[13] Melchels FPW, Domingos MAN, Klein TJ, Malda J, Bartolo PJ, Hutmacher DW. Additive manufacturing of tissues and organs. Progress in Polymer Science. 2012;37:1079-104.

[14] Murr LE, Martinez E, Amato KN, Gaytan SM, Hernandez J, Ramirez DA, et al. Fabrication of Metal and Alloy Components by Additive Manufacturing: Examples of 3D Materials Science. Journal of Materials Research and Technology. 2012;1:42-54.

[15] Leuders S, Th?ne M, Riemer A, Niendorf T, Tr?ster T, Richard HA, et al. On the mechanical behaviour of titanium alloy TiAl6V4 manufactured by selective laser melting: Fatigue resistance and crack growth performance. International Journal of Fatigue. 2013;48:300-7.

[16] Heinl P, Müller L, K?rner C, Singer RF, Müller FA. Cellular Ti–6Al–4V structures with interconnected macro porosity for bone implants fabricated by selective electron beam melting. Acta Biomaterialia. 2008;4:1536-44.

[17] G?tz HE, Müller M, Emmel A, Holzwarth U, Erben RG, Stangl R. Effect of surface finish on the osseointegration of lasertreated titanium alloy implants. Biomaterials. 2004;25:4057-64.

[18] Bertollo N, Da Assuncao R, Hancock NJ, Lau A, Walsh WR. Influence of Electron Beam Melting Manufactured Implants on Ingrowth and Shear Strength in an Ovine Model. The Journal of Arthroplasty. 2012;27:1429-36.

[19] ?Ciga?A K, B?Dzi?Ski R, Filipiak J, Chlebus E, Dyba?A B. Application of generative technologies in the design of reduced stiffness stems of hip joint endoprosthesis. Archives of Civil and Mechanical Engineering. 2011;11:753-67.

[20] Pattanayak DK, Fukuda A, Matsushita T, Takemoto M, Fujibayashi S, Sasaki K, et al. Bioactive Ti metal analogous to human cancellous bone: Fabrication by selective laser melting and chemical treatments. Acta Biomaterialia. 2011;7:1398-406.

[21] Jun Y, Choi K. Design of patient-specific hip implants based on the 3D geometry of the human femur. Advances in Engineering Software. 2010;41:537-47.

[22] Bartolo P, Kruth J-P, Silva J, Levy G, Malshe A, Rajurkar K, et al. Biomedical production of implants by additive electrochemical and physical processes. CIRP Annals - Manufacturing Technology. 2012;61:635-55.

[23] Cremascoli P, Ohldin P. Orthopedic Implants with Integrated, Designed Network Structure for Improved Osseointegration. European Cells and Materials. 2009;17:7.

[24] Butscher A, Bohner M, Hofmann S, Gauckler L, Müller R. Structural and material approaches to bone tissue engineering in powder-based three-dimensional printing. Acta Biomaterialia. 2011;7:907-20.

[25] Billiet T, Vandenhaute M, Schelfhout J, Van Vlierberghe S, Dubruel P. A review of trends and limitations in hydrogel-rapid prototyping for tissue engineering. Biomaterials. 2012;33:6020-41.

[26] Zhou L, He L, Shang H, Liu G, Zhao J, Liu Y. Correction of hemifacial microsomia with the help of mirror imaging and a rapid prototyping technique: case report. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2009;47:486-8.

[27] Li H, Wang L, Mao Y, Wang Y, Dai K, Zhu Z. Revision of Complex Acetabular Defects Using Cages with the Aid of Rapid Prototyping. The Journal of Arthroplasty.

[28] Lai SSM, Yiu BYS, Poon AKK, Yu ACH. Design of Anthropomorphic Flow Phantoms Based on Rapid Prototyping of Compliant Vessel Geometries. Ultrasound in Medicine & Biology. 2013;39:1654-64.

[29] Su X-b, Yang Y-q, Yu P, Sun J-f. Development of porous medical implant scaffolds via laser additive manufacturing. Transactions of Nonferrous Metals Society of China. 2012;22, Supplement 1:s181-s7.

[30] 楊永強(qiáng), 何興容, 吳偉輝, 丁煥文, 王迪, 孫婷婷, et al. 選區(qū)激光熔化直接成型個(gè)性化骨科手術(shù)模板. 中國(guó)激光. 2009;36:7.

[31] 周麗斌, 劉彥普, 胡曼, 劉葳, 王曉聰, 何亞會(huì), et al. 利用核醫(yī)學(xué)方法監(jiān)測(cè)自體移植骨在個(gè)體化鈦支架內(nèi)的轉(zhuǎn)歸. 實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志. 2008;24:7.

[32] Goh RCW, Chang C-N, Lin C-L, Lo L-J. Customised fabricated implants after previous failed cranioplasty. Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery. 2010;63:1479-84.

[33] Holzapfel BM, Reichert JC, Schantz J-T, Gbureck U, Rackwitz L, N?th U, et al. How smart do biomaterials need to be? A translational science and clinical point of view. Advanced Drug Delivery Reviews. 2013;65:581-603.