藥物涂層球囊在冠狀動(dòng)脈分叉病變中的應(yīng)用前景

蔣金法，劉 洋同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065

藥物涂層球囊在冠狀動(dòng)脈分叉病變中的應(yīng)用前景

蔣金法，劉 洋
同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065

藥物涂層球囊是一種創(chuàng)新的選擇。幾個(gè)小型臨床試驗(yàn)顯示藥物涂層球囊在處理小血管、分叉病變時(shí)安全可行。藥物涂層球囊可以很好地保留原有的解剖結(jié)構(gòu)，可被應(yīng)用于不便置入支架的病變，比如一些小血管、支架內(nèi)再狹窄以及分叉病變中側(cè)支血管的治療，可以有效避免藥物涂層支架置入后持續(xù)的雙聯(lián)抗血小板治療引起的不良反應(yīng)等。

冠狀動(dòng)脈；分叉病變；藥物涂層球囊

由于復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)和影響粥樣硬化斑塊形成的剪切力的聯(lián)合作用，粥樣硬化過(guò)程容易引起分叉病變。冠脈介入治療尤其是支架植入進(jìn)一步改變了血流動(dòng)力學(xué)和剪切力。這些因素可能就是導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成、側(cè)支血管再狹窄等的主要原因，并持續(xù)的影響著分叉病變。冠脈分叉病變?cè)黾恿嗣總€(gè)介入醫(yī)師20%的工作量，在日常工作中分叉病變的介入治療問(wèn)題很常見(jiàn)[1]。

1 分叉病變的介入治療策略

無(wú)論是主支還是側(cè)支血管，分叉病變介入治療再狹窄問(wèn)題已經(jīng)很大部分地通過(guò)使用藥物洗脫支架（DES）得到解決。使用藥物涂層支架后的再狹窄率小于10%。根據(jù)再狹窄和損傷部位血管再血管化（TLR）的發(fā)生情況，對(duì)側(cè)支血管進(jìn)行必要性支架治療策略被證明優(yōu)于雙支架策略。

在使用藥物洗脫支架后，單支架策略和雙支架策略發(fā)生再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)相近。一項(xiàng)meta分析顯示[2]，分叉病變中使用藥物涂層支架后，臨時(shí)支架策略的損傷部位血管再生率為5.3%，而雙支架策略為5.9%（P=0.63）。這些數(shù)據(jù)與主干血管和側(cè)支血管造影發(fā)生再狹窄情況相一致（P≥0.24）。同樣的，不同介入策略的選擇對(duì)于死亡率也沒(méi)有顯著的影響。

主干血管單支架置入技術(shù)聯(lián)合必要時(shí)側(cè)支血管支架術(shù)策略對(duì)大部分分支病變都是有利的。在某些情況下如側(cè)支血管病變較重時(shí)，復(fù)雜的雙支架策略是必須的。雖然雙支架技術(shù)可能增加了圍手術(shù)期心肌梗死以及支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但是如出現(xiàn)并發(fā)癥導(dǎo)致側(cè)支血管急性閉塞、明顯夾層、遠(yuǎn)端慢血流、殘余狹窄明顯等情況時(shí)，手術(shù)者常會(huì)需要使用雙支架技術(shù)。Colombo等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，當(dāng)存在側(cè)支血管狹窄＞50%時(shí)，有51%的介入手術(shù)選擇使用側(cè)支血管介入治療。在NORDICⅠ試驗(yàn)中，只有當(dāng)球囊擴(kuò)張后TIMI血流0級(jí)時(shí)才能置入第二枚支架，而進(jìn)行側(cè)支血管介入治療的只有

4%。使用藥物涂層支架的側(cè)支血管介入治療和雙支架技術(shù)的革新仍然存在。

2 藥物涂層球囊的原理、技術(shù)和不足

由于使用球囊擴(kuò)張時(shí)容易發(fā)生急性血管閉塞以及再狹窄率較高，已很少作為最終治療手段。雖然，藥物涂層球囊，不能減少急性介入手術(shù)過(guò)程球囊擴(kuò)張風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，但通過(guò)釋放抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物來(lái)抑制新生內(nèi)膜的生長(zhǎng)，從而減少了再狹窄的發(fā)生。幾乎所有的藥物涂層球囊選擇紫杉醇作為抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物，紫杉醇是一種脂溶性、可以迅速被吸收、具有持續(xù)的抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用的藥物。最佳的藥物釋放需要通過(guò)一個(gè)載體，它能夠在球囊運(yùn)送過(guò)程中減少藥物的丟失，并能夠增強(qiáng)藥物轉(zhuǎn)移到血管壁上。不同的藥物涂層球囊需要不同的載體來(lái)實(shí)現(xiàn)以上目標(biāo)。

以下總結(jié)了一些藥物涂層球囊優(yōu)于藥物涂層支架的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)[4-5]：（1）藥物被覆蓋在擴(kuò)張的球囊表面，從而均勻地轉(zhuǎn)移到血管壁上。這與藥物涂層支架通過(guò)支架上支架絲來(lái)轉(zhuǎn)移藥物不同。相較于有限的支架絲面積，球囊表面積越大，能轉(zhuǎn)移到血管壁的藥物也就越多。在側(cè)支血管擴(kuò)張球囊更有可能在血管開(kāi)口處釋放充足的藥物。而藥物涂層支架的置入，尤其是T-支架技術(shù)可能導(dǎo)致在側(cè)支血管開(kāi)口處存在藥物無(wú)法覆蓋的部分，從而在沒(méi)有細(xì)胞抑制藥物覆蓋處容易形成再狹窄。由于藥物涂層球囊能夠?qū)崿F(xiàn)更好的側(cè)支血管的血管開(kāi)通，因此側(cè)支血管支架治療可能逐漸被取代。（2）在藥物涂層球囊擴(kuò)張后，微小的藥物載體覆蓋在血管壁上。它可以保證藥物持續(xù)的釋放，并且符合最佳藥物代謝。當(dāng)血管壁受損時(shí)，內(nèi)膜新生的過(guò)程活躍，血管壁上的藥物濃度最高，因此減少了再狹窄的發(fā)生。球囊擴(kuò)張72 h后，組織中的藥物濃度小于起始濃度的75%。在造影2～4周后藥物基本代謝干凈了。近期文獻(xiàn)顯示，殘留的藥物劑量?jī)H為總藥物劑量的1.5%，這個(gè)時(shí)期，動(dòng)脈血管壁上缺乏細(xì)胞抑制藥物，有利于血管支架的內(nèi)皮化過(guò)程，并且可能減少遲發(fā)型支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。（3）與藥物涂層支架相比，由于藥物涂層球囊沒(méi)有高分子聚合材料，它可以有效減少可能引起遲發(fā)型支架內(nèi)狹窄的慢性炎癥。（4）由于沒(méi)有支架結(jié)構(gòu)，藥物涂層球囊可以很好地保留原有的解剖結(jié)構(gòu)，尤其是一些小血管和血管分叉。（5）可以有效避免藥物涂層支架置入后持續(xù)的雙聯(lián)抗血小板治療引起的不良反應(yīng)，諸如出血、藥物相互作用等。（6）藥物涂層球囊技術(shù)也可被應(yīng)用于一些不能或不便于置入支架的病變處，比如小血管、支架內(nèi)再狹窄以及分叉病變中側(cè)支血管的治療。（7）在一條扭曲的動(dòng)脈血管中運(yùn)送球囊比運(yùn)送一個(gè)支架更容易且成功率高。

3 藥物涂層支架在分叉病變中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)

在分叉病變上已經(jīng)進(jìn)行了兩項(xiàng)初步研究和一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)。需要重申的是，這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自小型的藥物涂層球囊試驗(yàn)，需要有進(jìn)一步的大型研究及長(zhǎng)時(shí)間隨訪的結(jié)果來(lái)證明。不過(guò)簡(jiǎn)化分叉病變的介入治療，避免復(fù)雜的支架術(shù)引起的相關(guān)問(wèn)題是藥物涂層球囊的重要使命，尤其是在側(cè)支血管病變的治療中。

3.1 PEPCADⅤ試驗(yàn)

在這項(xiàng)研究中[6]，28名男性患者使用了B.Braun公司生產(chǎn)的Sequent Please（紫杉醇涂層）藥涂層球囊。研究通過(guò)藥物涂層球囊擴(kuò)張側(cè)支血管和主干血管30～60 s。在使用DEB擴(kuò)張后主干血管使用金屬裸支架（Coroflex）支撐。整個(gè)過(guò)程通過(guò)普通球囊跨過(guò)支架絲擴(kuò)張側(cè)支血管。側(cè)支血管采用必要性支架策略（殘余狹窄＞50%或者TIMI血流＜3級(jí)）。雙聯(lián)抗血小板治療3個(gè)月。4名患者必須在側(cè)支血管中植入支架（14.3%）。還有2例患者使用了雙球囊技術(shù)（8%）。

記錄了30 d有無(wú)主要不良心血管事件（MACE）。隨訪9個(gè)月后造影顯示在主干血管中晚期支架內(nèi)再狹窄下降（0.38±0.46）mm（P＜0.001），而在側(cè)支血管中下降（0.21±0.48）mm（P＜0.001）。靶病變的再血管化率（TLR）為3.6%，另外有2例患者沒(méi)有血管再生的再狹窄。遲發(fā)型支架內(nèi)血栓形成2例（都在主干血管中，1例確診、1例可疑）。

3.2 DEBIUT Registry

20例患者參與了此次研究，使用了EuroCorGmbH公司生產(chǎn)的DIOR（紫杉醇涂層）藥涂層球囊[7]。與PEPCADⅤ研究相似，主干血管和側(cè)支血管均在金屬裸支架置入主干血管前予以藥物涂層球囊擴(kuò)張。側(cè)支血管再給予臨時(shí)T支架策略。雙球囊技術(shù)被用于完成手術(shù)。治療后雙聯(lián)抗血小板治療3個(gè)月。所有患者順利完成了手術(shù)。臨床隨訪術(shù)后第1和第6個(gè)月，沒(méi)有發(fā)生臨床不良事件，也沒(méi)有患者需要血管重建。

3.3 DEBIUT試驗(yàn)

這是一項(xiàng)由內(nèi)科醫(yī)生發(fā)起的多中心、單盲試驗(yàn)[8-9]。A組40例使用DIOR-Ⅰ藥物涂層球囊（紫杉醇涂層）對(duì)主、側(cè)支血管進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張后主干血管置入金屬裸支架而在側(cè)支血管進(jìn)行必要時(shí)支架策略；B組37例使用金屬裸支架；C組40例使用藥物涂層支架治療；B組和C組均對(duì)主干血管進(jìn)行介入治療，

并對(duì)側(cè)支血管進(jìn)行臨時(shí)支架策略（沒(méi)有藥物涂層球囊預(yù)擴(kuò)張）。A組和B組使用Liberte支架，而C組使用TAXUS支架。A組和B組雙聯(lián)抗血小板治療3個(gè)月而C組雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月。A組有4例患者進(jìn)行了側(cè)支血管支架術(shù)（10%），B組2例（5.4%），C組2例（5%）。

3組患者的圍手術(shù)期心肌梗死發(fā)生率相似。6個(gè)月后主要的終點(diǎn)，A組和B組血管造影晚期管腔丟失相似，而使用藥物涂層球囊的C組比其它兩組晚期管腔丟失減少。A組和B組12個(gè)月和18個(gè)月主要不良心血管事件相似（死亡、心肌梗死、靶血管血流重建），C組有1例患者出現(xiàn)遲發(fā)型支架內(nèi)血栓，而A組和B組患者中未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓。

試驗(yàn)小結(jié)：（1）DIRO-I藥物涂層球囊未能展現(xiàn)出比金屬裸支架更好的血管造影優(yōu)越性，在試驗(yàn)中兩組患者晚期管腔丟失與側(cè)支血管再狹窄情況相似。（2）6個(gè)月后血管造影，藥物涂層支架比藥物涂層球囊和金屬裸支架的效果好。盡管如此，隨訪18個(gè)月的藥物涂層球囊組和藥物涂層支架組的TLR相似。（3）聯(lián)合使用藥物涂層球囊和金屬裸支架從而縮短雙聯(lián)抗血小板治療至3個(gè)月是安全的。（4）這項(xiàng)臨床試驗(yàn)并沒(méi)能夠如預(yù)期那樣證實(shí)DEBIUT registry的研究方向。這暗示了球囊在運(yùn)送至損傷部位過(guò)程中丟失了大量的藥物。

4 專家推薦意見(jiàn)

在較多使用藥物涂層球囊技術(shù)的國(guó)家，多達(dá)13%的分叉病變中使用到了藥物涂層球囊。在德國(guó)專家組建議[10]在主干血管及側(cè)支血管中進(jìn)行球囊預(yù)擴(kuò)張，如果已取得良好的血管造影結(jié)果，整個(gè)造影過(guò)程只需單用藥物涂層球囊。如果在前擴(kuò)張后出現(xiàn)急性血管造影并發(fā)癥，比如夾層與慢血流時(shí)，可以再于主干血管中置入藥物涂層支架?；蛘咧鞲裳軕?yīng)在藥物涂層球囊擴(kuò)張后置入金屬裸支架，側(cè)支血管最好可以單獨(dú)用藥物涂層球囊擴(kuò)張。如果由于血管狹窄＞75%和/或TIMI＜3級(jí)使得急診血管造影結(jié)果不盡如人意，推薦聯(lián)合雙球囊技術(shù)和普通球囊。

5 結(jié)語(yǔ)

藥物涂層球囊是一種創(chuàng)新的選擇，幾個(gè)小型臨床試驗(yàn)顯示藥物涂層球囊在處理分叉病變時(shí)安全可行。藥物涂層球囊可以很好地保留原有的解剖結(jié)構(gòu)，藥物涂層球囊技術(shù)也可被應(yīng)用于不便置入支架的病變[11]，比如一些小血管、支架內(nèi)再狹窄以及分叉病變中側(cè)支血管的治療，可以有效避免藥物涂層支架置入后持續(xù)的雙聯(lián)抗血小板治療引起的不良反應(yīng)等。目前盡管結(jié)果不盡如人意，但仍充分顯示了藥物涂層球囊在分叉病變中的應(yīng)用價(jià)值，還有許多研究正在進(jìn)行中，未來(lái)值得期待。

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Perspectives on the future of drug eluting balloon in bifurcation intervention

JIANG Jinfa，LIU Yang
Department of Cardiology，Tongji Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200065，China

Drug eluting balloon（DEB）is an innovative therapeutic option.In coronary bifurcation lesion，DEB for management of side-branch(SB)appears feasible and safe in a few small clinical trails.The potential to simplify bifurcation intervention and avoiding issues related to complex stenting supports a role for DEB use especially for the treatment of SB，small vessels，and restenosis.

Coronary artery；Bifurcation；Drug eluting balloon

R656

A

2095-378X（2014）04-0225-03

蔣金法（1958—），男，江蘇常熟人，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，從事冠心病早期診斷和介入性心臟病學(xué)研究；電子信箱：jiangjinfa83@163.com