MACC1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其表達(dá)調(diào)控機(jī)制

徐春燕 黃杰安

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(530021)

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率位列惡性腫瘤的第三位[1]。多年來，國內(nèi)外對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制和治療方法進(jìn)行了廣泛的研究以期降低發(fā)病率和死亡率，但其仍是美國癌癥患者的第二死因[2]，浸潤和轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因。明確有效的預(yù)測(cè)和預(yù)后標(biāo)記物有利于結(jié)直腸癌的治療[3]。研究表明結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1(MACC1)可能為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，有望成為結(jié)直腸癌基因治療的靶點(diǎn)之一[4]。Shirahata等[5]發(fā)現(xiàn)，TNM Ⅳ期結(jié)直腸癌患者中的MACC1表達(dá)較Ⅰ～Ⅲ期明顯增加，并與轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。MACC1與其他腫瘤轉(zhuǎn)移亦密切相關(guān)。因此，研究MACC1表達(dá)及其調(diào)控機(jī)制對(duì)結(jié)直腸癌等腫瘤的防治具有重要意義。本文就MACC1在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其表達(dá)調(diào)控機(jī)制作一綜述。

一、MACC1的結(jié)構(gòu)及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

MACC1是由Stein等[4]于2009年最先發(fā)現(xiàn)并命名的與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，隨后大量研究證實(shí)MACC1在結(jié)直腸癌和其他多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1. MACC1的結(jié)構(gòu)：MACC1位于人類7號(hào)染色體上(7p21.1)，包含7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子，編碼的cDNA全長包含2 559個(gè)基因，編碼的蛋白質(zhì)由852個(gè)氨基酸組成。MACC1蛋白可存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)。MACC1蛋白包含四個(gè)結(jié)構(gòu)域：ZU5、SH3以及兩個(gè)C端死亡結(jié)構(gòu)域[4]。此外，MACC1基因中還存在多種單核苷酸多態(tài)性[6]。

2. MACC1對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的作用：Shirahata等[5]發(fā)現(xiàn)MACC1表達(dá)與結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移以及TNM分期較晚顯著相關(guān)(P均<0.05)。在一項(xiàng)納入了317例接受結(jié)腸癌根治術(shù)治療的患者的研究[7]中，發(fā)現(xiàn)MACC1在結(jié)腸癌中的陽性表達(dá)率明顯高于癌旁正常結(jié)腸組織(P<0.05)，MACC1陽性表達(dá)者的腫瘤體積較陰性表達(dá)者大，臨床分期更晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高(P均<0.05)，說明MACC1表達(dá)與結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Stein等[4]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞中MACC1蛋白能催化肝細(xì)胞生長因子(HGF)受體(Met)轉(zhuǎn)錄以及調(diào)控HGF/Met信號(hào)，并認(rèn)為MACC1是通過調(diào)控Met轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮作用的。已有研究表明正常的HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在胚胎發(fā)育、組織損傷修復(fù)中起重要作用，而異常HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[8]。然而，Ren等[9]的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤發(fā)展為原位癌時(shí)MACC1表達(dá)上調(diào)，原位癌進(jìn)展為早期侵襲性癌時(shí)表達(dá)進(jìn)一步增加；從腺瘤發(fā)展為T1期腺癌(腫瘤侵犯黏膜下層)時(shí)Met表達(dá)無明顯改變，而進(jìn)展為T2期腺瘤(腫瘤侵犯固有肌層)時(shí)Met表達(dá)顯著增加；MACC1和Met高表達(dá)可能與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。說明MACC1表達(dá)的逐步提高可能是結(jié)直腸癌發(fā)展的關(guān)鍵點(diǎn)，可能單獨(dú)促進(jìn)癌的發(fā)生和早期浸潤性生長。Harpaz等[10]發(fā)現(xiàn)在炎癥性腸病(IBD)相關(guān)性結(jié)腸炎、異型增生、早期結(jié)腸癌中MACC1與Met的表達(dá)不平行，提示MACC1促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生不依賴Met表達(dá)。

3. MACC1參與其他腫瘤的發(fā)生、發(fā)展：Hagemann等[11]發(fā)現(xiàn)MACC1可增強(qiáng)多形性惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和腫塊形成的能力，而c-Met抑制劑則使MACC1誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移和形成腫塊的能力下降；MACC1表達(dá)與病理分級(jí)呈正相關(guān)，并與患者預(yù)后較差有關(guān)。說明MACC1對(duì)預(yù)測(cè)惡性膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后和靶向治療具有重要意義。Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤組織中MACC1 mRNA和蛋白表達(dá)較正常骨組織顯著增高，并與臨床分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，MACC1高表達(dá)者的生存期明顯低于低表達(dá)者，說明MACC1對(duì)骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。胡興勝等[13]發(fā)現(xiàn)MACC1蛋白表達(dá)隨腫瘤分化程度的降低、T分期的增加、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期的增加而增加，Cox分析顯示MACC1為非小細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后因素，說明MACC1可能參與非小細(xì)胞癌的進(jìn)展并可作為預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)記物。此外，MACC1還參與了胃癌、乳腺癌、膽囊癌等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

二、MACC1基因的表達(dá)調(diào)控

MACC1基因的表達(dá)調(diào)控機(jī)制目前尚未完全明確，可能與c- Jun氨基端激酶(JNK)通路和微小RNA(miRNA)有關(guān)。

1. MACC1與JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)系：Arlt等[14]認(rèn)為MACC1基因表達(dá)的調(diào)控模型是由MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)的，調(diào)控MACC1基因轉(zhuǎn)錄為蛋白并釋放入細(xì)胞質(zhì)。真核細(xì)胞中JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。c-Jun為亮氨酸拉鏈家族成員，磷酸化的c-Jun常以同二聚體或異二聚體復(fù)合物的形式發(fā)揮作用。Juneja等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸腫瘤中c-Jun和Sp1表達(dá)與MACC1顯著相關(guān)(P=0.000 7和P=0.02)，Sp1參與MACC1基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，而c-Jun蛋白能識(shí)別MACC1基因啟動(dòng)子。因此，c-Jun蛋白可能是MACC1基因表達(dá)調(diào)控的關(guān)鍵生物分子，MACC1基因表達(dá)調(diào)控可能受JNK通路的影響。

2. MACC1與miR-143的關(guān)系：miRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類具有調(diào)控功能的內(nèi)源性非編碼RNA，其大小約20～25個(gè)核苷酸。成熟miRNA由較長的初級(jí)轉(zhuǎn)錄物經(jīng)一系列核酸酶剪切加工而產(chǎn)生，隨后組裝至RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體，通過堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式識(shí)別靶mRNA，并根據(jù)互補(bǔ)程度的不同指導(dǎo)沉默復(fù)合體降解靶mRNA或阻遏靶mRNA翻譯。miRNA參與調(diào)節(jié)多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。人類腫瘤中的miRNA表達(dá)譜與疾病診斷、分期、進(jìn)展、預(yù)后以及治療效果密切相關(guān)，其中miR-143扮演了重要角色。近期研究[16]表明，miR-143與MACC1表達(dá)密切相關(guān)，miR-143序列中的5’-UGA GAU G-3’與MACC1 3’UTR的相關(guān)堿基可配對(duì)結(jié)合，從而調(diào)控MACC1表達(dá)，miR-143表達(dá)下調(diào)可使MACC1表達(dá)上調(diào)，MACC1可能為miR-143的靶基因。因此，miR-143可能直接調(diào)控MACC1表達(dá)。

三、MACC1與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制

高表達(dá)MACC1基因可促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，然而其具體機(jī)制尚未闡明。目前大量研究表明MACC1蛋白通過調(diào)控Met的轉(zhuǎn)錄從而增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移，MACC1蛋白亦可能通過激活A(yù)kt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或促進(jìn)細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)而調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

1. MACC1與Met：有研究指出，MACC1蛋白從細(xì)胞質(zhì)易位至細(xì)胞核而發(fā)揮作用，細(xì)胞核中的MACC1蛋白結(jié)合Met基因啟動(dòng)子并激活Met的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致Met蛋白不斷增加并結(jié)合更多的HGF分子，增強(qiáng)HGF/Met信號(hào)以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和增殖能力，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[14]。已有大量研究表明HGF/Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Valente等[17]證實(shí)c-Met表達(dá)活躍可增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，其陽性表達(dá)與乳腺癌臨床分期呈正相關(guān)，并通常提示預(yù)后不良。因此，MACC1蛋白易位至細(xì)胞核激活Met基因轉(zhuǎn)錄對(duì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移可能起主要作用。Voss等[18]的研究表明MACC1蛋白亞單位結(jié)構(gòu)SH3結(jié)構(gòu)域能與人凋亡相關(guān)因子配體(FasL)結(jié)合而相互作用，具體機(jī)制可能為ADAM10分解FasL產(chǎn)生N端碎片(NTF)，隨后SPPL2a使NTF解聚生成自由的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(ICD)，ICD可易位至細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。盡管目前已發(fā)現(xiàn)SH3域蛋白與FasL的儲(chǔ)存、運(yùn)輸和表面表達(dá)有關(guān)，但確切的胞內(nèi)易位機(jī)制以及調(diào)節(jié)逆行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或FasL降解的機(jī)制仍未明確。還有研究[4]表明，如腫瘤細(xì)胞表達(dá)MACC1突變體(缺乏SH3結(jié)構(gòu)域)，MACC1蛋白將喪失促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。因此，MACC1蛋白調(diào)控腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制可能為[14-18]：MACC1蛋白的SH3結(jié)構(gòu)域與FasL相互作用生成ICD，易位至細(xì)胞核結(jié)合Met基因啟動(dòng)子并激活Met的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移，影響患者的治療效果和預(yù)后。

2. MACC1與Akt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其Ser473位點(diǎn)可被PDK1磷酸化，磷酸化的Akt參與細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)合成、新陳代謝、細(xì)胞周期等進(jìn)程。Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在人類多種腫瘤中失調(diào)。Meng等[19]的研究結(jié)果顯示在鼻咽癌細(xì)胞中MACC1表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)磷酸化Akt及其下游分子β-catenin的異常表達(dá)，提示MACC1蛋白增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的能力與Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)。然而，其具體機(jī)制尚未闡明，有待進(jìn)一步研究。

3. MACC1與MMPs：MMPs幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。Ⅳ型膠原酶為MMPs的重要成員，包括MMP-2和MMP-9。Gao等[20]發(fā)現(xiàn)MACC1表達(dá)上調(diào)引起肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移增強(qiáng)與細(xì)胞分泌MMP-2、MMP-9增多密切相關(guān)，然而其具體機(jī)制尚未闡明。有研究[21]表明激活核因子(NF)-κB信號(hào)通路可使細(xì)胞分泌MMP-2、MMP-9增多。因此，MACC1可能通過激活NF-κB信號(hào)通路影響細(xì)胞分泌MMP-2、MMP-9，然而兩者表達(dá)受多種因素的影響，MACC1與MMP-2、MMP-9之間的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

四、結(jié)語

綜上所述，MACC1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或miR-143分子可能參與了其表達(dá)調(diào)控。MACC1蛋白能通過激活Met轉(zhuǎn)錄及其隨后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)致使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，且MACC1蛋白亦可能通過影響Akt/β-catenin信號(hào)通路以及細(xì)胞分泌MMP-2、MMP-9而發(fā)揮作用。然而，目前MACC1在腫瘤中的表達(dá)調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。針對(duì)該基因及其通路的研究對(duì)揭示結(jié)直腸癌或其他腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

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